治疗充血性心力衰竭的药物及其进展.ppt
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参见附件(187kb)。
治疗充血性心力衰竭的药物及其进展
? 慢性充血性心力衰竭(心衰，chronic or congestive heart failure)是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50%以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭 .
治疗充血性心力衰竭的药物及其进展
? 在20 世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰。
作用于RAS的药物
? 按作用药物靶点的不同，结合其在临床治疗中的进展分述如下:
? 1 ACE 抑制药
? 2 AT1受体阻断药
? 3 醛固酮受体拮抗药
血管紧张素转化酶抑制药(ACE抑制药)
? 1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来，已批准上市的ACE抑制药有近20 种。可用于治疗心衰的ACE 抑制药有：
? 卡托普利(captopril)，? 依那普利(enalapril)，? 雷米普利(ramipril)，? 群多普利(trandolapril )，? 赖诺普利(lisinopril)等。
临床试验
? 在80年代两个(CONSENSUS和 SOLVD)大规模临床试验表明，? ACE抑制药能显著改善心衰者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。
临床试验
? 另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌
? 梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，? ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要心
? 血管事件的危险性。不论有无心衰症状(
? NYHA I~IV级)所有左室收缩功能异常者都
? 能从ACE抑制药长期治疗中获益。
作用机制
? 还有：
? 抗氧自由基产生、抑制Ang II 对交感神经
? 冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下
? 降，组织纤维化明显改善。
? 为目前治疗心衰的一线药，
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? 血管紧张素受体阻断药 (ARBs)
? 如氯沙坦、缬沙坦 (valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦 (Irbesartan) 等，能在受体(AT1)水平选择性地拮抗循环和局部组织中的
? AngⅡ, 且对非ACE途径产生的Ang Ⅱ同样有拮抗作用。
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? ARBs用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中
? TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同。
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? 一般ARBs不引起干咳，也有引起血管性
? 水肿的报道，特别是用过ACE抑制药且发
? 生过此类不良反应的病人。就目前而言，? ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干
? 咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时
? 的替代药物。
醛固酮
? 醛固酮(Ald)在心衰发病中具有重要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体(MRs)，发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶化的作用。
醛固酮受体拮抗药
? 心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实，心衰者长期使用ACE抑制药后，会出现醛固酮"逃逸"现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。
临床试验
? RALES试验(随机的螺内酯评价研究)表明，对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯(spironolactone，每日用量以不超过25 mg)。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。
依普利酮
? 选择性醛固酮受体拮抗剂-依普利酮(eplerenone)，对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期报道，NYHA II～ IV 级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。
β受体阻断药治疗心衰
? 由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用β受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，就为β受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。
β受体阻断药
? 交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的
? 调节与代偿机制，在心衰早期即已出现，? 血中NE明显升高，是心衰重要的病理生理变化之一。β受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性，是治疗心衰的重要基础药。
临床试验
? 大规模临床试验证实了β受体阻断药在NYHA II~III 级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34% 以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。
β 受体阻断药治疗心衰的机制
尚未阐明，其临床效益的可能机制有：
⑴ 抑制交感神经过度兴奋：
? 防止血管收缩、改善心肌缺血；
? 防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和
致心律失常作用；
? 减慢心率，改善心脏充盈与顺应性；
? 使衰心β1 受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的
敏感性，改善心肌能量代谢；
? 防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；
β 受体阻断药治疗心衰的机制
? ⑵直接或间接抑制心衰时RAAS的激活，减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害，还能降低内皮素、TNF-α、IL- 6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程； ......
治疗充血性心力衰竭的药物及其进展
? 慢性充血性心力衰竭(心衰，chronic or congestive heart failure)是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50%以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭 .
治疗充血性心力衰竭的药物及其进展
? 在20 世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰。
作用于RAS的药物
? 按作用药物靶点的不同，结合其在临床治疗中的进展分述如下:
? 1 ACE 抑制药
? 2 AT1受体阻断药
? 3 醛固酮受体拮抗药
血管紧张素转化酶抑制药(ACE抑制药)
? 1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来，已批准上市的ACE抑制药有近20 种。可用于治疗心衰的ACE 抑制药有：
? 卡托普利(captopril)，? 依那普利(enalapril)，? 雷米普利(ramipril)，? 群多普利(trandolapril )，? 赖诺普利(lisinopril)等。
临床试验
? 在80年代两个(CONSENSUS和 SOLVD)大规模临床试验表明，? ACE抑制药能显著改善心衰者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。
临床试验
? 另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌
? 梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，? ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要心
? 血管事件的危险性。不论有无心衰症状(
? NYHA I~IV级)所有左室收缩功能异常者都
? 能从ACE抑制药长期治疗中获益。
作用机制
? 还有：
? 抗氧自由基产生、抑制Ang II 对交感神经
? 冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下
? 降，组织纤维化明显改善。
? 为目前治疗心衰的一线药，
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? 血管紧张素受体阻断药 (ARBs)
? 如氯沙坦、缬沙坦 (valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦 (Irbesartan) 等，能在受体(AT1)水平选择性地拮抗循环和局部组织中的
? AngⅡ, 且对非ACE途径产生的Ang Ⅱ同样有拮抗作用。
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? ARBs用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中
? TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同。
血管紧张素受体(AT1)阻断药
? 一般ARBs不引起干咳，也有引起血管性
? 水肿的报道，特别是用过ACE抑制药且发
? 生过此类不良反应的病人。就目前而言，? ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干
? 咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时
? 的替代药物。
醛固酮
? 醛固酮(Ald)在心衰发病中具有重要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体(MRs)，发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶化的作用。
醛固酮受体拮抗药
? 心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实，心衰者长期使用ACE抑制药后，会出现醛固酮"逃逸"现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。
临床试验
? RALES试验(随机的螺内酯评价研究)表明，对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯(spironolactone，每日用量以不超过25 mg)。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。
依普利酮
? 选择性醛固酮受体拮抗剂-依普利酮(eplerenone)，对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期报道，NYHA II～ IV 级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。
β受体阻断药治疗心衰
? 由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用β受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，就为β受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。
β受体阻断药
? 交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的
? 调节与代偿机制，在心衰早期即已出现，? 血中NE明显升高，是心衰重要的病理生理变化之一。β受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性，是治疗心衰的重要基础药。
临床试验
? 大规模临床试验证实了β受体阻断药在NYHA II~III 级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34% 以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。
β 受体阻断药治疗心衰的机制
尚未阐明，其临床效益的可能机制有：
⑴ 抑制交感神经过度兴奋：
? 防止血管收缩、改善心肌缺血；
? 防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和
致心律失常作用；
? 减慢心率，改善心脏充盈与顺应性；
? 使衰心β1 受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的
敏感性，改善心肌能量代谢；
? 防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；
β 受体阻断药治疗心衰的机制
? ⑵直接或间接抑制心衰时RAAS的激活，减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害，还能降低内皮素、TNF-α、IL- 6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程； ......
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