局限的美丽——BEAUTIFUL研究之启示
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减慢心率与改善预后
当前,越来越多的流行病学资料提示,心率加快与高血压、冠心病(CAD)、心肌梗死(MI)和心力衰竭(HF)的预后不良相关。从动脉粥样硬化、心肌缺血、心脏重构到HF的整个病理生理学过程中,心率加快可作为反映脏器结构和功能损害的综合指标。对于CAD患者或正常人群而言,静息心率加快都是可改变的潜在危险因素之一。
β受体阻滞剂在CAD、MI和HF治疗上的成功提示了心率减慢与心血管疾病(CVD)长期预后改善间的关系。因此,有理由推测,即使单纯减慢心率的药物也可能对高危CVD患者有益。
减慢心率的新选择
由于β受体阻滞剂已在预防和治疗CVD,尤其是缺血性心脏病(心绞痛或心肌梗死)和HF方面拥有坚实的循证医学证据,现有临床指南均建议,对于不存在β受体阻滞剂应用禁忌的患者,应尽早给予β受体阻滞剂治疗,并逐渐加量至最大耐受剂量或目标剂量。然而,由于β受体阻滞剂可以抑制心肌收缩力、窦房结自律性、房室结和心室内传导,并能潜在诱发支气管平滑肌痉挛导致哮喘发作,对于部分合并窦房结功能障碍、严重HF、高度房室传导阻滞或有过敏性哮喘史的CVD患者,出于安全考虑不给予β受体阻滞剂来减慢心率。因此,人们期待一种与β受体阻滞剂有同样效果的药物,能单纯通过减慢心率来改善所有CVD患者的长期预后。
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伊伐布雷定作为一种选择性窦房结细胞起搏离子流(If)通道阻滞剂,在2005年上市时曾被寄予厚望。伊伐布雷定能减慢心率,但不影响房室和心室内传导,也无负性肌力作用。因此,与β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂相比,伊伐布雷定治疗CVD的安全性更高。临床研究表明,伊伐布雷定可有效预防心肌缺血,显著缓解稳定性心绞痛症状。伊伐布雷定的问世,使得直接评价单纯减慢心率对CAD预后的影响成为可能,并能回答β受体阻滞剂治疗CVD的益处究竟源于减慢心率还是抑制交感神经活性。此外,若减慢心率能带来临床获益,应将心率减慢到何种程度才能显著降低心脑血管事件的发生率。
BEAUTIFUL研究回顾
令人瞩目的BEAUTIFUL(减慢心率对于减少CAD和左室收缩功能不全患者心血管事件的效果)研究旨在评价应用伊伐布雷定减慢心率对降低心血管死亡率和发病率的作用。该国际多中心随机双盲安慰剂对照研究,共入选1万余例CAD合并左室收缩功能不全的患者,绝大多数患者接受了指南推荐的其他CVD药物治疗,平均随访19个月。主要复合终点包括心血管死亡、急性MI住院,新发HF或HF恶化住院。
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该研究原定为事件驱动,但由于研究过程中的事件发生率高于预测,为了保证充足的随访时间,于2007年1月改为时间驱动。研究结果显示,伊伐布雷定治疗6、12、24个月后能使患者心率分别减慢7.2、6.4、5.6次/分。但伊伐布雷定组与安慰剂组相比,主要终点和其他预定的次要终点(包括死亡、HF和冠脉终点)事件发生率均无显著差异。然而,对于心率≥70次/分的CAD合并左室收缩功能不全的患者,伊伐布雷定治疗可降低次要终点事件(致死性和非致死性MI以及冠脉血运重建)发生率。
BEAUTIFUL研究解读
BEAUTIFUL研究证实,对于高危CAD合并心功能不全患者,伊伐布雷定能单纯减慢心率平均达6次/分以上,但该药并不能降低各种心血管事件发生率,这与β受体阻滞剂治疗能显著改善预后的结果截然不同。两项大型里程碑式研究(MERIT-HF和CIBISⅡ)的事后分析提示,β受体阻滞剂将心率减慢8~10次/分,可降低HF患者心血管事件相对危险30%~40%。显然,上述临床益处并不能完全用β受体阻滞剂减慢心率的作用来解释,药物对增高的交感神经活性的抑制作用可能更为关键。
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对CAD患者而言,心率加快可造成内皮损伤,易诱发动脉粥样硬化斑块破裂而导致严重心血管事件发生。BEAUTIFUL研究发现,与基线心率<70次/分的患者相比,心率≥70次/分的患者心血管终点事件发生率显著增加。然而,值得注意的是,前者有90%应用β受体阻滞剂,而后者仅有84%(P<0.0001),这表明心率<70次/分的患者更多获得β受体阻滞剂的保护。
BEAUTIFUL研究启示
■ 该研究中的绝大多数研究对象已接受了指南推荐的最佳CAD和HF药物治疗,包括抗栓药物、他汀类药物、肾素血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂、硝酸酯类药物以及醛固酮受体拮抗剂等。尽管如此,CAD合并心功能不全患者仍处于高危状态,每年主要终点事件的发生率高达10%,其中半数为致死性事件。对于心率≥70次/分的患者,各种终点事件的发生率更高。因此,亟需加强研究以制定更为有效的治疗策略。
■ β受体阻滞剂是治疗CAD不可动摇的基石。对于任何有β受体阻滞剂应用指征但不伴禁忌证的CAD患者,医师应积极给予β受体阻滞剂治疗,并以稳妥的时间间隔加量,以求达到药物的最大耐受剂量或目标剂量,将患者心率减慢至最大耐受程度。
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■ 对于CAD合并心功能不全的患者,单纯减慢心率的药物(如伊伐布雷定)不能替代β受体阻滞剂,但在β受体阻滞剂基础上加用伊伐布雷定有良好的耐受性。与安慰剂相比,伊伐布雷定的不良反应较少,大多数患者的不良反应表现为无症状的心动过缓。
■ 对于心率≥70次/分的CAD合并心功能不全患者,若患者尚未接受β受体阻滞剂治疗,首先应考虑给予β受体阻滞剂;若患者已接受β受体阻滞剂治疗,应积极稳妥地将该药加量;若患者无法应用或仅能小剂量应用β受体阻滞剂,可考虑给予伊伐布雷定治疗。尽管伊伐布雷定不能减少总心血管终点事件和死亡事件,但能显著减少冠脉事件(包括致死性和非致死性心肌梗死)及冠脉血运重建的需要。对于已接受β受体阻滞剂治疗但心率仍≥70次/分的患者,也可考虑给予伊伐布雷定治疗。
■ 新近对于心肌梗死动物模型的研究显示,与美托洛尔相比,伊伐布雷定具有相似的减慢心率、保护左室收缩功能作用,但其无法预防心肌梗死后的左室重构,也不能抑制潜在的严重心律失常。目前,对于CAD合并心功能不全的患者,室性心动过速或室颤以及窦性心动过速对于患者危险程度的高低还无定论。据现有理论推测,就长期预后而言,后者似乎更为重要。因为心率过快引起的血流动力学变化会增加对血管壁的切变力,更易引发斑块破裂。然而,β受体阻滞剂通过抑制交感神经活性,不仅能显著降低室速和室颤发生危险,而且能显著减慢心率、降低血压、防止斑块破裂。因此,β受体阻滞剂具有多重心血管保护作用,在CAD治疗中有不可替代的价值。, 百拇医药