关注肺动脉高压 挑战与希望并存 (下篇)
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结缔组织病相关肺动脉高压
结缔组织病是肺动脉高压的重要危险因素,而肺动脉高压是导致系统性硬化症死亡的最主要原因。但是,系统性硬化症患者肺动脉高压患病率研究结果差异较大,从4.9%~35%不等。
2007年1月至12月间,捷克扬萨(Jansa)等对213例患者进行系统性硬化症相关肺动脉高压的流行病学研究。研究者采用超声心动图和肺功能联合检查筛查肺动脉高压患者,然后对疑诊病例进行右心导管检查以确诊。结果显示,肺动脉高压患病率为7.1%,而通过筛查发现的肺动脉高压患者均处于病程早期。
法国开展的一项系统性硬化症注册研究,通过对患者进行症状评估(如气短)、超声心动图检查(评价三尖瓣反流速度)和右心导管检查发现,肺动脉高压患病率为7.85%。为进一步探讨肺动脉高压的发病率,格罗特(Groote)等对该研究人群进行了为期3年的随访。接受随访的384例患者平均病程为(8.7±7.6)年。结果显示,经超声心动图检查发现18例肺动脉高压患者,经右心导管检查证实,8例为毛细血管前性肺动脉高压,8例为毛细血管后性肺动脉高压(尽管缺乏左心疾病的证据),2例肺动脉高压由严重间质性肺病所致。
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总之,系统性硬化症中肺动脉高压的年发病率约为0.61%,右心导管是鉴别毛细血管前性与毛细血管后性肺动脉高压的重要手段。
心电图成为评价疗效和预后的新手段
图中所示为肺动脉高压患者的肺动脉系统和肺泡模型,以及六类主要治疗药物的作用位点
评估疗效
荷兰亨肯斯(Henkens)等在81例肺动脉高压患者中观察了基线肺血管阻力(PVR)不同者[PVR<500 dynes·s·cm-5(PVR<500组)和PVR>500 dynes·s·cm-5(PVR>500组)]接受治疗的疗效差异。治疗有效的标准为,治疗1年后PVR降幅>25%且PVR<500 dynes·s·cm-5。
结果显示,PVR>500组患者中有12例达到治疗有效标准,Ⅱ导联P波、QRS电轴和T波电轴是预测治疗有效的重要指标。Ⅱ导联P波<0.175 mV且T波电轴≥25°的阳性和阴性预测价值分别为70%和97%,且Ⅱ导联P波与血流动力学参数直线相关。
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该结果提示,治疗过程中及时复查心电图有助于早期发现对治疗无反应的患者,以便及时调整治疗方案。
评价预后
Henkens还公布了一项心电图评价肺动脉高压患者预后的研究结果。
该研究纳入80例特发性肺动脉高压患者,平均随访(47±25)个月后,29例患者死亡(14例在1年内死亡),4例接受肺移植。基线时患者年龄、心功能和静息状态时心率是独立的预后预测因素。另外,治疗1年后分析结果提示,除以上因素外,P波电轴变化、QRS间期和6分钟步行距离也是独立的预后预测因素。静息状态时心率≥80次/分和QRS间期延长是预后较差的强危险因素,综合分析QRS间期和心率更能反映患者预后情况。
总之,心电图是预测特发性肺动脉高压患者预后的重要指标。
预测猝死
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猝死是肺动脉高压患者的常见死因,但往往无法预测。Henkens等对81例肺动脉高压患者的心电图进行分析,观察治疗前后QRS和QTc间期的变化。
平均随访13个月的结果显示,患者QRS间期从(93±15)ms增至(95±16)ms(P=0.03),均在正常范围,QTc间期在治疗前后没有明显变化,但基线和随访时分别有38%和50%的男性患者QTc≥440 ms,5%和11%的女性患者QTc≥460 ms。研究者认为,QTc间期明显延长可能与右心室肥厚有关。
另外,Henkens等还提出右室后负荷长期加重会导致心肌电生理紊乱,进而引起心律失常的假设。这也可能是肺动脉高压患者易发生心律失常的重要原因。
■ 基础研究进展
肺动脉高压患者肺动脉和桡动脉ET-1水平均高
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既往研究已证实,内皮素1(ET-1)系统在肺动脉高压发病机制中起重要作用,但经肺循环前后血中ET-1水平是否一致尚无定论。
瑞典塞利莫维奇(Selimovic)等在特发性肺动脉高压患者、结缔组织病相关肺动脉高压患者和对照者中进行的研究结果显示,肺动脉高压组患者肺动脉和桡动脉血中ET-1水平均显著高于对照组,而桡动脉与右心房血中ET-1比值在两组间无显著差异。进一步分析发现,与结缔组织病相关肺动脉高压患者相比,特发性肺动脉高压患者的ET-1水平较高,且肺动脉平均压和肺血管阻力显著增高。
肺动脉高压患者组与对照组相比,桡动脉/肺动脉中ET-1比值无显著差异,提示ET-1经肺循环的释放和清除基本平衡。不同类型肺动脉高压患者ET-1的释放和清除相似。
生长因子可能成为治疗新靶点
炎症机制和肺血管壁细胞增殖是肺动脉高压的重要发病机制。Selimovic等开展了一项肺动脉高压炎症与细胞因子研究,共纳入44例肺动脉高压患者。分析结果显示,肺动脉高压患者血中白介素6(IL-6)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)和转化生长因子β1(TGFβ1)水平均显著高于对照组。而且,经过肺循环后,桡动脉血中VEGF、PDGF和TGFβ1水平均高于肺动脉,而对照组没有这种趋势。
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该研究证实,生长因子可能参与内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖及肺血管重构,可能成为肺动脉高压治疗新靶点。
■ 其他研究进展
关注依前列醇治疗肺动脉高压
静脉输注依前列醇可以改善特发性肺动脉高压患者的血流动力学、运动耐量和长期生存率。绝大多数专家建议依前列醇的用量为25~40 ng/(kg·min),但仍缺乏最佳的研究结果支持。
日本学者开展了大剂量依前列醇治疗肺动脉高压的临床研究。16例特发性肺动脉高压患者接受(100.7±35.4)ng/(kg·min)依前列醇治疗(1159±575)天,与基线时相比,治疗后患者肺动脉平均压下降26%,肺血管阻力下降66%,血流动力学改善程度优于既往研究所示。英国学者开展了一项比较波生坦与依前列醇治疗肺动脉高压的成本效益研究,证实波生坦疗效较佳,而治疗费用低于依前列醇。
关注妊娠合并肺动脉高压
妊娠是肺动脉高压的重要危险因素,可导致患者病情加重和死亡率增加。随着近10年来肺动脉高压治疗的进展,能否改善妊娠患者的预后值得深入研究。
英国学者通过对1997-2007年间发表的研究进行荟萃分析,并与1978-1996年间的资料进行对比发现,近10年来妊娠合并肺动脉高压患者的死亡率为25%,远远低于传统治疗时代(38%,P=0.047)。另外,由于妊娠和分娩具高危险性,建议肺动脉高压患者避免妊娠。, http://www.100md.com