黏膜保护剂可提高溃疡愈合质量
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2008年10月12日,在第八次全国消化系统疾病学术会议上,上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科袁耀宗教授进行了一场精彩报告,他从人类对消化性溃疡疾病的认识谈起,介绍了在这一“古老”疾病治疗中出现的新观念——
消化道溃疡是个“古老”的疾病,人类在经受其折磨的同时,也在不断探索治疗溃疡病的方法。早在1910年,施瓦茨(Schwarz)教授提出了“没有胃酸,就没有溃疡(No acid , no ulcer)”的理论,这被称为消化性溃疡认识上的第1次飞跃。1983年,沃伦(Warren)和马歇尔(Marshall)发现了幽门螺杆菌(Hp),并因此获得了诺贝尔奖,他们提出“没有Hp,就没有溃疡(No Hp , no ulcer)”,这可以称得上是第2次飞跃。
随着医学发展,对于大多数消化性溃疡患者而言,溃疡是可以被治愈的,难题在于部分溃疡愈合之后还会复发。近二十年来,研究者们逐渐认识到,导致溃疡复发的3个主要因素为:① Hp未被根除,或根除后再次感染;② 停药后胃酸分泌“反跳”;③ 溃疡处愈合质量差,受损黏膜的防御功能未恢复。美国加利福尼亚大学塔尔纳夫斯基(Tarnawski)教授在1990年首先提出,“溃疡的复发常在原病灶处,瘢痕愈合质量差、黏膜防御功能未恢复,这是复发的基础因素之一。”这一观点的提出,可谓是消化性溃疡研究认识的第3次飞跃。
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正确评价溃疡愈合质量
正确评价溃疡愈合质量非常重要,目前认为溃疡的愈合质量可以从再生黏膜的内镜下成熟度、组织学成熟度和功能成熟度3个方面进行评价。
内镜下成熟度 对于愈合期溃疡,普通内镜检查难以分辨其愈合质量,但应用色素内镜和超声内镜检查可鉴别。在色素内镜下,高愈合质量表现为平坦型(图1),低愈合质量表现为结节型(图2)。在超声内镜下,高愈合质量表现为黏膜肌层深部无低回声区(图3),低愈合质量表现为黏膜肌层深部有低回声区(图4)。
组织学成熟度 溃疡愈合后的再生黏膜组织学成熟度是通过黏膜层厚度、上皮细胞/结缔组织比值、上皮细胞/腺体宽度比值、腺体密度与形态及新生血管数量等几个方面进行评价。若溃疡愈合处的愈合瘢痕较厚、黏膜腺体多、结构佳、血管网丰富、结缔组织少,为愈合质量高。反之,溃疡愈合质量差。
功能性成熟度 通过测定黏膜的微循环状况、糖蛋白含量、黏液分泌情况、前列腺素(PGs)水平、生长因子及其受体的表达情况等,评价溃疡愈合后的黏膜功能成熟度。特别需要指出的是,生长因子[包括表皮生长因子(EGF)和成纤维生长因子(bFGF)等]在溃疡修复过程中起重要促进作用。
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黏膜保护剂提高溃疡愈合质量
众所周知,治疗消化性溃疡,首先要去除黏膜损伤因子:包括根除Hp及应用质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌。多年来的研究证实,抑酸剂可显著提高溃疡愈合速度,但是愈合质量往往不高。而一些黏膜保护剂,可有效保护溃疡创面,促进溃疡修复,提高溃疡愈合质量。
铝碳酸镁咀嚼片(达喜)经咀嚼后迅速崩解,释放活性成分,形成层状网络晶格结构,沉积在上消化道黏膜表面,与损伤黏膜结合力更强,对溃疡创面有明显保护作用。同时活性铝剂可显著促进溃疡愈合。
分子学机制 Tarnawski教授通过研究发现铝碳酸镁能够活化溃疡组织编码EGF及其受体的基因,增加其表达,EGF能促进再上皮化及腺体重建,这是铝碳酸镁促溃疡愈合的分子机制之一。
Tarnawski教授在另一项研究中证实,铝碳酸镁可以活化溃疡组织编码bFGF及其受体的基因,增加其表达。bFGF能够促进溃疡底部肉芽组织内新生血管生成,保证黏膜血供,这被认为是铝碳酸镁促溃疡愈合的另一分子学机制。
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组织学恢复 早在1994年,《消化道》(Gut)杂志上的一篇研究性文章提示,与奥美拉唑相比,应用铝碳酸镁可更好地修复胃溃疡瘢痕中的腺体结构。研究结果显示,铝碳酸镁治疗组的上皮细胞/结缔组织比值和上皮细胞/腺体宽度比值均显著优于安慰剂组和奥美拉唑组(图5)。
功能性恢复 在一项动物实验中,研究者对比生理盐水与铝碳酸镁用于治疗幽门结扎诱发的大鼠胃溃疡以及对黏膜分泌前列腺素的影响。结果显示,铝碳酸镁组胃内的前列腺素水平显著高于生理盐水对照组(P<0.05)。
在另一项研究中,研究者对大鼠行吲哚美辛或吲哚美辛联合铝碳酸镁治疗,应用激光多普勒血流仪进行检测。结果显示,吲哚美辛联合铝碳酸镁治疗组的胃黏膜血流量明显多于吲哚美辛组(P<0.01)。
相关临床研究 上海瑞金、仁济、长海、华山4家医院联合进行的一项铝碳酸镁(达喜)联合奥美拉唑治疗活动期胃溃疡的随机对照多中心临床研究证实,活动期胃溃疡可用Hp根除治疗联合有效的抑酸治疗,在此基础上应用铝碳酸镁8周,不仅可更快地缓解腹痛症状(包括减少上腹痛频率和程度),还能显著促进胃黏膜组织形态结构的恢复,提高溃疡的愈合质量。
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在该研究中,4家医院所有患者的病理切片均集中到仁济医院消化研究所病理室,由资深消化病理医生进行盲法评估,结果提示,铝碳酸镁与PPI联合治疗组胃黏膜的腺体密度、腺体形态恢复显著优于单用PPI组(P<0.05,图6~7)。
另一项临床研究,对比单用兰索拉唑和兰索拉唑联合铝碳酸镁治疗消化性溃疡的长期疗效分析。经治疗,联合治疗组的黏膜层厚度、腺体密度和腺管形态的恢复均显著优于单用兰索拉唑组(P<0.05)。随访1年,比较两组愈合溃疡在这1年内的复发率,联合治疗组为2.8%(1/36例),显著低于单用兰索拉唑组(25%,6/24例,P<0.05)。
■小结
基于“没有酸就没有溃疡”的理论,PPI类抑酸剂可提高溃疡愈合速度;基于“没有Hp就没有溃疡”的理论,根除Hp可显著减少溃疡复发。随着认识的深入和新药的研发,研究证实联合应用黏膜保护剂可以提高溃疡愈合质量。
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基于国内外的临床研究和应用经验,《中华消化杂志》编委会召开会议,提出《消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(刊登于《中华消化杂志》2008年第7期)。其中,强调了“联合应用黏膜保护剂可提高消化性溃疡病的愈合质量,有助于减少溃疡的复发率”。
图1~4 不同愈合质量的溃疡镜下表现
图5 不同治疗方法导致的溃疡组织学恢复情况
图6 加用铝碳酸镁组胃黏膜层腺体密度明显恢复;腺体形态亦明显恢复,腺体排列基本正常(×100倍)。
图7 加用铝碳酸镁组胃黏膜层腺体形态明显恢复,腺体排列基本正常(×400倍)。, 百拇医药