深入辨析晚期NSCLC的靶向治疗模式——罗氏三亚ForumⅡ会议撷英
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近二十年来,肿瘤的药物治疗模式从单纯以细胞毒药物杀伤肿瘤逐步向靶向调节信号传导通路演进,分子靶向药物日益成为治疗肿瘤的重要利器。2008年10月,上海罗氏制药有限公司邀请全国肺癌领域众多知名专家共聚三亚,对晚期肺癌靶向治疗模式进行了深入研讨。大会特邀廖美琳、吴一龙两位教授担任主席,由韩宝惠、张力、陆舜三位专家主持研讨,以病例解析、现场投票、专家点评等形式回顾了厄洛替尼(特罗凯)及其他药物治疗肺癌的重大进展。本期由吴一龙教授撷取会议精彩内容,与读者分享。
BR.21和TRUST研究:奠定厄洛替尼在晚期NSCLC二线治疗中的地位
韩宝惠教授回顾了BR.21和TRUST这两项具有重大意义的临床研究。BR.21研究率先证实厄洛替尼二线治疗可使晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者广泛获益,并在更具挑战性的患者群体中获得了与二线化疗相近的疗效。大样本TRUST研究的患者群体更贴近临床实践,其结果进一步验证了BR.21研究得出的结论。这两项研究奠定了厄洛替尼在晚期NSCLC二线治疗中的坚实地位。
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BR.21研究
2005年,BR.21研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上,该研究奠定了以厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在NSCLC二线治疗中的地位。该研究的亚组分析、疗效预测和预后因素分析结果也陆续发表在重要期刊上,为NSCLC靶向治疗提供了丰富的关键性资料。
BR.21研究是一项前瞻性、多中心、随机对照III期临床研究,研究纳入731例既往接受过1~2次化疗的晚期NSCLC患者,按2:1比例随机分组,给予厄洛替尼或安慰剂治疗,主要终点为总生存期(OS)。结果显示,厄洛替尼组疾病控制率(DCR)为44%,中位OS比安慰剂组延长2个月(42.6%),1年生存率提高47.6%,中位无进展生存期(PFS)延长22.2%;厄洛替尼组患者生活质量和症状得到显著改善,症状恶化时间显著延长(表)。
BR.21研究结果显示,厄洛替尼可使具有不同临床特征的NSCLC患者广泛获益,亚组分析显示,不吸烟女性腺癌患者获益最为显著,而男性鳞癌患者也可延长生存。
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此外,该研究中厄洛替尼治疗的客观缓解率(ORR,8.9%)、缓解持续时间(7.9个月)、1年OS率(31%)和中位OS(6.7个月)等指标均与多西他赛和培美曲塞治疗结果大致相当。该研究入组患者中,三线治疗者约占50%,体能状态(PS)评分≥3的患者占9%,在如此具有挑战性的患者中获得与二线化疗相近的治疗效果,可谓令人瞩目;今年新公布的老年亚组分析显示,老年患者治疗获益程度与年轻患者相当,进一步显示了厄洛替尼在难治性患者中的治疗潜力。
表 BR.21研究主要结果显示厄洛替尼有效延长晚期NSCLC生存期并延缓症状恶化
指标
厄洛替尼(150 mg/d)
安慰剂
P值
疾病控制率(%)
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44
29
-
中位OS(月)
6.7
4.7
<0.001
1年生存率(%)
31
21
<0.001
中位PFS(月)
2.2
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1.8
<0.001
咳嗽
4.9
3.7
0.04
症状恶化时间(月)
厌食
4.7
2.9
0.03
疼痛
2.8
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1.9
0.04
TRUST研究
基于BR.21研究显示出令人鼓舞的结果,更大规模的Ⅳ期临床试验TRUST研究在全球多个研究中心展开,截至2007年底已有超过7000名晚期NSCLC患者入组该研究接受厄洛替尼治疗。
在今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上报道了TRUST研究最新数据,另有9项亚组或分层分析结果同期公布或即将发表。TRUST研究中患者的基线特征与BR.21研究略有不同,部分不适合接受化疗的患者入组该研究并接受了厄洛替尼一线治疗,PS评分为0~1患者的比例也高于BR.21研究。
从今年公布的最新数据来看,TRUST研究中厄洛替尼治疗者的ORR为12%,疾病稳定率为56%,DCR为68%,PFS为14周,1年生存率为39%,超越了以往包括BR.21研究在内的靶向治疗研究中得到的疗效数据;老年一线治疗亚组的DCR同样为77%,PFS为19.7周,且耐受良好,印证了厄洛替尼在BR.21研究中对老年患者显现的治疗价值。
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根据性别、吸烟状态和病理类型等临床特征分层后,TRUST研究所有亚组的DCR均高于50%,且PFS均>10周,其中不吸烟女性腺癌患者DCR为80%,69%的吸烟男性鳞癌患者疾病获得控制。与BR.21研究相比,TRUST研究中未出现新的不良反应,1~2级皮疹最常见,且多数可控制。
BR.21研究提示,亚洲人群接受厄洛替尼治疗的获益似乎大于白种人。TRUST研究1097例亚裔患者中,DCR为78%,中位PFS为25周,一年生存率为60%,进一步证实了厄洛替尼对亚裔患者的治疗价值。TRUST研究中有518例患者来自中国大陆,该亚组分析结果即将发表,值得关注。
靶向+化疗:晚期NSCLC一线治疗新希望
张力教授分析了靶向治疗与化疗联合治疗晚期肺癌的三种模式:联合化疗治疗晚期NSCLC,迄今只有单抗类药物取得部分成功;FAST-ACT研究中化疗与厄洛替尼序贯治疗显著延长PFS,值得进一步研究;一线化疗后有临床获益的患者可选用单药维持治疗,SATURN研究将揭示厄洛替尼是否可作为维持治疗的有效选择。
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1 联合化疗一线治疗模式
靶向治疗的异军突起为NSCLC一线治疗带来了新的思路。较早的探索来自4项大型Ⅲ期临床研究,旨在观察EGFR-TKI联合一线化疗方案能否显著提高疗效。这4项研究总共纳入超过4000例患者,但均未获得成功,只在某些亚组中看到延长生存的趋势。
2005年ASCO年会上报道的ECOG 4599研究成为晚期NSCLC治疗的里程碑式研究,该研究比较了卡铂+紫杉醇±贝伐单抗的治疗效果。结果显示,联合贝伐单抗组OS显著延长2.3个月,达到12.5个月。这是晚期NSCLC一线治疗有史以来第一项OS超过一年的临床研究。
随后,2007年ASCO年会报道了AVAIL研究,该研究比较了吉西他滨+顺铂±贝伐单抗的治疗效果。结果显示,与不联合贝伐单抗组相比,联合贝伐单抗组PFS显著延长,即使是低剂量(7.5 mg/kg)贝伐单抗,同样可起到延长PFS的作用。
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值得注意的是,出于安全性考虑,这两项研究排除了鳞癌、PS评分较低和出血风险较高的患者。
今年ASCO年会报道了另一项Ⅲ期临床研究FLEX研究,该研究比较了长春瑞滨+顺铂±西妥昔单抗治疗晚期NSCLC的效果。结果显示,联合西妥昔单抗组OS显著延长1.2个月,达到11.3个月,1年生存率为47%。
基于上述研究,联合化疗一线治疗晚期肺癌较成功的靶向药物仅局限于单抗类药物,EGFR-TKI似乎不适合该治疗模式。
2 与化疗序贯使用模式
已有分子水平的研究证实,厄洛替尼在多西他赛之后序贯使用可增强后者的M期阻滞和诱导凋亡的作用,提示靶向与化疗序贯得当可能有协同作用。
FAST-ACT研究比较了吉西他滨+顺铂方案序贯或不序贯厄洛替尼治疗的疗效与安全性,其中厄洛替尼在每个化疗周期的第15~28天给药。虽然序贯厄洛替尼组8周和16周无进展率与对照组无显著差异,但PFS显著延长31%,达7.2周,且疾病进展风险显著下降43%。两组血液学不良反应发生率相似,序贯厄洛替尼组皮疹和腹泻发生率有所增高。
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该研究显示,厄洛替尼与化疗序贯一线治疗晚期肺癌可能是一种有希望的治疗模式,如何进一步优化方案取得更大获益,尚待Ⅲ期临床研究进一步探索。
3 化疗后的维持治疗模式
该模式要求维持治疗药物可有效延长疾病进展时间(TTP)或OS,且耐受性好,无累积毒性。
已有两项Ⅲ期临床研究结果显示,培美曲塞和吉西他滨用于含铂两药联合化疗后的维持治疗,可显著延长TTP或PFS 1.6个月左右。
目前,尚无EGFR-TKI用于维持治疗的Ⅲ期临床研究发表。正在进行中的SATURN研究结果明年有望公布,值得期待。
EGFR-TKI单药一线治疗:循证医学研究回顾
最后,陆舜教授对EGFR-TKI单药一线治疗晚期肺癌的循证医学研究进行了回顾。近年来开展的4项大型Ⅲ期研究(INTACT1、INTACT2、TALENT、TRIBUTE研究)探索了晚期NSCLC在标准一线含铂化疗基础上联用EGFR-TKI的治疗模式,但未能证实该模式可显著产生广泛的生存益处。那么在具有某些特征的患者群体中,EGFR-TKI单药一线治疗是否可行?回顾EGFR-TKI单药二线或联合化疗一线治疗晚期NSCLC的研究结果,将有助于我们找到此类药物的适用人群。
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不吸烟患者
在多项Ⅲ期临床研究中,不吸烟亚组患者接受EGFR-TKI治疗的生存获益非常明显。在TRIBUTE研究中,接受紫杉醇+卡铂联合厄洛替尼治疗的不吸烟患者,OS长达22.5个月,接近2年,令人瞩目(图)。
另有证据证实,吸烟与不吸烟患者肺癌癌变机制不同,不吸烟患者接受EGFR-TKI治疗的缓解率高达40%~50%,这一定程度上与该群体中EGFR突变率较高、KRAS突变率较低有关。因此有学者指出,不吸烟者的肺癌可能是一种具有独立特征的疾病。
基于现有研究,2008版美国国立癌症综合网络(NCCN)《NSCLC临床实践指南》明确指出,对于有EGFR基因突变或扩增的不吸烟NSCLC患者,一线治疗可选择厄洛替尼单药治疗或厄洛替尼与化疗联用。
图 TRIBUTE研究中卡铂+紫杉醇联合厄洛替尼维持治疗显著延长不吸烟者生存期
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亚裔患者
亚洲人群的EGFR-TKI单药一线治疗也陆续有小样本的临床研究发表,入组的绝大部分为不吸烟的腺癌患者,总缓解率为30%~70%,OS为11~14个月。这些研究中得出的经验是,EGFR-TKI对于体能状态非常差(PS评分为3~4)的患者一线疗效逊于体能状态较好者。
老年患者
老年患者也可能是EGFR-TKI单药一线治疗的适宜人群。一项厄洛替尼单药一线治疗80例老年患者的研究显示,51%的患者疾病得到控制,1年生存率为46%。值得注意的是,这80例患者中有一半为男性,吸烟者占90%,非腺癌患者占42%,表明厄洛替尼在这组具有较多不良预后因素的患者中仍然产生了良好的疗效,可与标准一线化疗方案相媲美。
TRUST研究中老年一线治疗亚组纳入了478例患者,其中吸烟者占68%,体力状态较差(PS评分为2~3)者占39%,鳞癌患者占21%,其最新数据在今年ESMO大会上发表,DCR达77%,PFS接近5个月,且患者耐受性良好,3级以上毒性反应发生率仅为3%,为评价厄洛替尼在老年患者一线治疗中的价值提供了新的证据。
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体能状态较差患者
体能状态较差患者对化疗的耐受性有限,EGFR-TKI单药一线治疗在该人群中的疗效令人关注。
SWOG 0341研究纳入82例患者,所有患者中位年龄为74岁,东部肿瘤协作组(ECOG) PS评分为2,其中鳞癌患者占22%,吸烟者占91%。结果显示,DCR为43%,中位OS约为5个月,中位PFS为2个月,该结果与既往报道中类似患者接受化疗的效果相仿。
考虑到该患者群体基础情况较差且不良预后因素较多,厄洛替尼取得这样的结果尚可接受。
EGFR基因突变患者
从分子标志物特征来看,具有EGFR基因突变的患者最有可能是EGFR-TKI单药一线治疗的适宜人群。在多项入组基因突变患者的临床研究中,EGFR-TKI一线单药治疗的ORR高达50%~80%,中位TTP为10~13个月,这些结果远远超出化疗所能达到的水平。
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今年ESMO大会报道了一项厄洛替尼单药一线治疗基因突变者的西班牙研究,入组患者中32%为吸烟者,25%为非腺癌患者,结果总缓解率高达73%,OS长达24个月,相当令人振奋。
罗氏三亚ForumⅡ会场
■ 链接 随机对照研究结果
EGFR-TKI单药一线治疗的确切适用人群和治疗获益程度,需要随机对照临床研究进一步加以明确,目前有数项对照研究结果已经公布。
研究1
去年世界肺癌大会上报道了INVITE研究,该研究比较了吉非替尼和长春瑞滨治疗老年患者的疗效。
结果显示,两治疗组的PFS、OS、缓解率均无显著差异;在生活质量改善率上,吉非替尼优于长春瑞滨。
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研究2
吉非替尼一线治疗PS 评分为2~3患者的INSTEP研究结果也在去年世界肺癌大会上发表。
与安慰剂相比,吉非替尼并未显著延长OS和PFS,生活质量及症状改善等均与安慰剂相似,而缓解率高于安慰剂。
研究3
今年ESMO大会上报道了在亚洲的国家和地区进行的IPASS研究,该研究纳入1212例不吸烟或很少吸烟的腺癌患者,比较了吉非替尼与卡铂+紫杉醇方案治疗疗效,主要研究终点为PFS。
结果显示,所有患者PFS的相对风险度为0.74,具有统计学意义;在EGFR基因突变亚组中,吉非替尼治疗者的疾病进展风险显著降低52%,显著优于化疗者;而在无EGFR基因突变亚组中,吉非替尼治疗者的疾病进展风险却高于化疗。该研究这提示在不吸烟的腺癌患者中,有无EGFR突变对判断吉非替尼一线用药指征具有更关键的作用,对于EGFR野生型患者,一线使用吉非替尼的疗效可能反而不及化疗。
研究4
TORCH研究旨在比较厄洛替尼一线单药与吉西他滨+铂类化疗的疗效,该研究已于2006年启动,计划纳入900例以上的患者,研究目前仍在进行中,其结果有望为EGFR-TKI单药一线治疗提供更丰富的信息。
小结 厄罗替尼单药一线治疗晚期NSCLC,在老年患者和PS评分≥2的患者中已初步获得与化疗相当的疗效,耐受性也优于化疗。希望未来有更多的研究结果帮助我们进一步明确一线靶向治疗的用药指征,丰富肺癌的临床治疗选择。, 百拇医药