ARB:不仅仅是降压
血管紧张素受体拮抗剂(ARB)作为一类重要的肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂,其降压疗效早已得到证实。近年来,ARB降压之外的心、脑、肾保护作用成为了人们关注的热点。在刚刚结束的第10届国际高血压及相关疾病研讨会上,北京大学人民医院孙宁玲教授和南方医院肾脏科侯凡凡教授全面分析了ARB相关循证医学证据,探讨了其在卒中预防和慢性肾脏病治疗中的重要作用。
ARB在卒中预防中的地位
作为威胁人类健康的重要疾病,卒中的高致死率和高致残率一直难以改观,如何预防卒中成为了卒中防治的重要部分。孙宁玲教授在报告中详细讲解了高血压与卒中的密切相关性,指出ARB可通过改善心房电重构和抗心肌纤维化作用,逆转心房扩大和左心室肥厚,抗动脉粥样硬化,在卒中预防中发挥重要作用。
预防卒中,降压是硬道理
高血压是导致左心室肥厚、心房颤动(房颤)及动脉硬化的最重要疾病,与卒中发生密切相关。研究已证实,高血压是最重要的卒中危险因素。收缩压(SBP)每升高10 mmHg,缺血性和出血性卒中发生率就分别增加47%和54%,舒张压(DBP)每升高5 mmHg,卒中风险增加46%。而且,亚洲人群血压升高对卒中发病风险的影响强度是西方人群的1.5倍。在我国,卒中的发生危险有40%~50%可归于高血压。由此可见,控制血压是卒中预防的重要部分。循证证据也证实,控制血压可降低心脑血管风险。一项荟萃分析显示,SBP降低2 mmHg,缺血性心脏病死亡风险降低7%,卒中风险降低10%。ARB(如氯沙坦)具有降压效果好、耐受性好的特点,有利于高血压患者的长期治疗。
, 百拇医药
血管紧张素Ⅱ与心脑血管疾病密切相关ARB全面阻断卒中发生环节
血管紧张素Ⅱ与各种心血管疾病的发生发展密切相关。血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)既位于中枢神经系统神经元突触前膜,又位于血管突触后膜。使用ARB可以同时阻断突触前和突触后AT1,发挥独特的双重作用,全面阻断卒中发生环节。荟萃分析显示,使用ARB可使卒中风险降低21%。
LIFE研究(氯沙坦干预减少高血压患者终点事件研究)显示,氯沙坦与阿替洛尔相比,可使卒中风险降低25%。对单纯收缩期高血压患者的亚组分析显示,氯沙坦组卒中相对危险降低达40%。而且,随着血压降幅的增加,卒中风险的降低程度也越来越大。当血压降幅为2 mmHg、5~6 mmHg和7.5 mmHg时,卒中风险分别降低15%、38%和46%。
ARB减少卒中的重要机制之一:逆转心脏结构和功能改变
, 百拇医药 已知RAS参与了心脏结构的改变(如左心室扩张)。对于血管紧张素Ⅱ,各种证据都支持其是诱导心肌纤维化的一个关键因素。血管紧张素Ⅱ作用于AT1受体,可引起纤维母细胞增殖,1型和3型胶原纤维积聚,最终导致纤维化。同时,其刺激醛固酮生成的增加,导致左室结构的改变。LIFE研究显示,与阿替洛尔相比,氯沙坦在降压作用相似的情况下,可显著减轻左室质量,改善左房内径。而且,氯沙坦组新发房颤和继发卒中的患者明显较少。另一项研究显示,氯沙坦加胺碘酮治疗与氨氯地平加胺碘酮相比,前者可进一步减少房颤复发,而且随着氯沙坦剂量的增加,房颤复发风险进一步降低。
氯沙坦改善心脏结构机制之一:抑制心肌营养素1表达,改善心肌纤维化
已知心肌营养素1与心肌肥大密切相关。研究提示,氯沙坦可抑制心肌营养素1诱导的心肌肥大。高血压患者接受氯沙坦治疗1年后,胶原容积分数从治疗前的8.65%降至3.52%,提示心肌纤维化减少。此外,氯沙坦还被证实有抗动脉粥样硬化效果,LIFE研究的亚组研究证实,在第3年的治疗中,氯沙坦与阿替洛尔的降压幅度一致,但前者显著延缓颈动脉内膜中层厚度的增厚。
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正确管理血压、预防卒中ARB为高血压患者卒中预防一线用药
正确的降压治疗应是先将血压降到目标值高界,进而再降到理想目标值,并且尽量使24小时内血压的波动幅度在20/8 mmHg以内。由于卒中预防效果和降压程度呈线性相关,因此,在患者能耐受的前提下,应将目标血压控制在理想水平(130/80 mmHg)以下。而对于降压药物的选择,正如中国ARB防治卒中专家共识建议所指出的:由于ARB可以减少高血压伴糖尿病、房颤、左心室肥厚、颈动脉内膜硬化等患者发生卒中,推荐ARB作为高血压患者预防卒中的一线用药。
RAS阻断剂与高血压伴CKD的治疗
侯凡凡教授从高血压合并慢性肾脏病(CKD)的干预角度探讨了RAS阻断剂的重要作用,指出保护肾脏和心血管功能,降低血压以及最大限度地减少蛋白尿(微量蛋白尿)是这类患者的主要治疗目标,针对上述目标,ARB和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是目前证据最多的治疗药物,而且其降蛋白尿效应可通过增加药物剂量或联合用药而增强。
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CKD患者的血压控制——低些好
MDRD(肾脏病患者饮食调整研究)等多项研究提示,较低的降压目标(如<125/75 mmHg)对尿蛋白排泄量>1.0 g/d的CKD患者具有更好的肾脏保护作用。美国高血压指南(JNC 7)和2007年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲高血压学会(ESH)指南推荐,对于糖尿病或CKD患者,降压目标为<130/80 mmHg。
蛋白尿是CKD预后不良标志——降低蛋白尿可保护心肾功能
蛋白尿与肾功能恶化密切相关,并增加心血管病变发生危险。而且,即使是微量蛋白尿,也是内皮功能障碍的标志和心血管病变的危险因素。临床证据显示,尿蛋白持续>0.5 g/d者肾脏预后不良。
RENAAL研究(ARB氯沙坦减少非胰岛素依赖型糖尿病患者终点研究)再分析显示,患者基线时尿蛋白水平越高,肾脏终点事件发生危险越高,而且治疗6个月后残余尿蛋白水平较高者的肾脏终点事件发生危险也较高。待发表的ROAD研究(最佳剂量抗蛋白尿药物的肾脏保护研究)再分析结果也显示,非糖尿病CKD患者治疗4个月后残余尿蛋白水平越高,肾脏终点事件发生危险越高。这都提示,降低蛋白尿是肾脏保护的靶点。而且,LIFE研究再分析结果还显示,降低蛋白尿可减少高血压患者的心血管事件。总之,为保护心肾功能,正如2007年ESC/ESH指南推荐,应减少尿蛋白使之尽可能接近正常范围。
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如何增强RAS阻断剂的降蛋白尿效应
RAS阻断剂已被证实除降压之外,有明显的心肾保护作用,是目前相关证据最多的药物。但是在临床中,尽管采用ARB或ACEI治疗,仍有20%~40%的CKD患者蛋白尿持续存在。人们一直在努力寻找增强降蛋白尿效应的方法。
ROAD研究提示,针对降蛋白尿效应,提高RAS阻断剂的剂量可增加其肾脏保护作用。该研究对非糖尿病的CKD患者随访3.7年,比较氯沙坦、贝那普利固定剂量或逐渐加量的疗效。结果显示,在降压作用相似的情况下,逐渐加量组蛋白尿的降幅更大,主要复合终点发生率明显低于固定剂量组。
COOPERATE研究(ARB和ACEI联合治疗非糖尿病肾病研究)则提示,联合应用ARB和ACEI可增强降蛋白尿作用。但是,ONTARGET研究(替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究)结果似乎使人们陷入困境。对此,需要了解更多的证据。一项对21项研究的荟萃分析显示,ARB和ACEI联合治疗降蛋白尿作用较好,但似乎易引起血钾升高。另外,对49项研究的荟萃分析显示,ARB降低蛋白尿的效应与ACEI相仿,二者联用降蛋白尿作用强于单一用药。总之,多数研究证实,ARB联合ACEI治疗具有降蛋白尿作用,应作为合并蛋白尿的CKD患者的治疗方案,但晚期肾功能不全患者联合用药安全性有待证实,增加RAS阻断剂剂量是否与联合用药同样有效有待证实。
醛固酮逃逸现象的处理
RAS阻断剂治疗中醛固酮逃逸现象的发生率为10%~40%。这时可加用醛固酮拮抗剂,其肾脏保护作用有益于降低心血管死亡率。
血压正常而蛋白尿持续存在时的治疗
当患者血压降至正常而蛋白尿持续存在时,应撤除其他不能减少蛋白尿的降压药,增加RAS阻断剂,联合使用2种或以上RAS阻断剂(ARB、ACEI、醛固酮受体拮抗剂、肾素抑制剂),调整剂量使血压维持在目标值,并防止低血压。同时限制蛋白质摄入,限盐,减轻体重,也可加用他汀类药物和维生素D。, 百拇医药
ARB在卒中预防中的地位
作为威胁人类健康的重要疾病,卒中的高致死率和高致残率一直难以改观,如何预防卒中成为了卒中防治的重要部分。孙宁玲教授在报告中详细讲解了高血压与卒中的密切相关性,指出ARB可通过改善心房电重构和抗心肌纤维化作用,逆转心房扩大和左心室肥厚,抗动脉粥样硬化,在卒中预防中发挥重要作用。
预防卒中,降压是硬道理
高血压是导致左心室肥厚、心房颤动(房颤)及动脉硬化的最重要疾病,与卒中发生密切相关。研究已证实,高血压是最重要的卒中危险因素。收缩压(SBP)每升高10 mmHg,缺血性和出血性卒中发生率就分别增加47%和54%,舒张压(DBP)每升高5 mmHg,卒中风险增加46%。而且,亚洲人群血压升高对卒中发病风险的影响强度是西方人群的1.5倍。在我国,卒中的发生危险有40%~50%可归于高血压。由此可见,控制血压是卒中预防的重要部分。循证证据也证实,控制血压可降低心脑血管风险。一项荟萃分析显示,SBP降低2 mmHg,缺血性心脏病死亡风险降低7%,卒中风险降低10%。ARB(如氯沙坦)具有降压效果好、耐受性好的特点,有利于高血压患者的长期治疗。
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血管紧张素Ⅱ与心脑血管疾病密切相关ARB全面阻断卒中发生环节
血管紧张素Ⅱ与各种心血管疾病的发生发展密切相关。血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)既位于中枢神经系统神经元突触前膜,又位于血管突触后膜。使用ARB可以同时阻断突触前和突触后AT1,发挥独特的双重作用,全面阻断卒中发生环节。荟萃分析显示,使用ARB可使卒中风险降低21%。
LIFE研究(氯沙坦干预减少高血压患者终点事件研究)显示,氯沙坦与阿替洛尔相比,可使卒中风险降低25%。对单纯收缩期高血压患者的亚组分析显示,氯沙坦组卒中相对危险降低达40%。而且,随着血压降幅的增加,卒中风险的降低程度也越来越大。当血压降幅为2 mmHg、5~6 mmHg和7.5 mmHg时,卒中风险分别降低15%、38%和46%。
ARB减少卒中的重要机制之一:逆转心脏结构和功能改变
, 百拇医药 已知RAS参与了心脏结构的改变(如左心室扩张)。对于血管紧张素Ⅱ,各种证据都支持其是诱导心肌纤维化的一个关键因素。血管紧张素Ⅱ作用于AT1受体,可引起纤维母细胞增殖,1型和3型胶原纤维积聚,最终导致纤维化。同时,其刺激醛固酮生成的增加,导致左室结构的改变。LIFE研究显示,与阿替洛尔相比,氯沙坦在降压作用相似的情况下,可显著减轻左室质量,改善左房内径。而且,氯沙坦组新发房颤和继发卒中的患者明显较少。另一项研究显示,氯沙坦加胺碘酮治疗与氨氯地平加胺碘酮相比,前者可进一步减少房颤复发,而且随着氯沙坦剂量的增加,房颤复发风险进一步降低。
氯沙坦改善心脏结构机制之一:抑制心肌营养素1表达,改善心肌纤维化
已知心肌营养素1与心肌肥大密切相关。研究提示,氯沙坦可抑制心肌营养素1诱导的心肌肥大。高血压患者接受氯沙坦治疗1年后,胶原容积分数从治疗前的8.65%降至3.52%,提示心肌纤维化减少。此外,氯沙坦还被证实有抗动脉粥样硬化效果,LIFE研究的亚组研究证实,在第3年的治疗中,氯沙坦与阿替洛尔的降压幅度一致,但前者显著延缓颈动脉内膜中层厚度的增厚。
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正确管理血压、预防卒中ARB为高血压患者卒中预防一线用药
正确的降压治疗应是先将血压降到目标值高界,进而再降到理想目标值,并且尽量使24小时内血压的波动幅度在20/8 mmHg以内。由于卒中预防效果和降压程度呈线性相关,因此,在患者能耐受的前提下,应将目标血压控制在理想水平(130/80 mmHg)以下。而对于降压药物的选择,正如中国ARB防治卒中专家共识建议所指出的:由于ARB可以减少高血压伴糖尿病、房颤、左心室肥厚、颈动脉内膜硬化等患者发生卒中,推荐ARB作为高血压患者预防卒中的一线用药。
RAS阻断剂与高血压伴CKD的治疗
侯凡凡教授从高血压合并慢性肾脏病(CKD)的干预角度探讨了RAS阻断剂的重要作用,指出保护肾脏和心血管功能,降低血压以及最大限度地减少蛋白尿(微量蛋白尿)是这类患者的主要治疗目标,针对上述目标,ARB和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是目前证据最多的治疗药物,而且其降蛋白尿效应可通过增加药物剂量或联合用药而增强。
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CKD患者的血压控制——低些好
MDRD(肾脏病患者饮食调整研究)等多项研究提示,较低的降压目标(如<125/75 mmHg)对尿蛋白排泄量>1.0 g/d的CKD患者具有更好的肾脏保护作用。美国高血压指南(JNC 7)和2007年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲高血压学会(ESH)指南推荐,对于糖尿病或CKD患者,降压目标为<130/80 mmHg。
蛋白尿是CKD预后不良标志——降低蛋白尿可保护心肾功能
蛋白尿与肾功能恶化密切相关,并增加心血管病变发生危险。而且,即使是微量蛋白尿,也是内皮功能障碍的标志和心血管病变的危险因素。临床证据显示,尿蛋白持续>0.5 g/d者肾脏预后不良。
RENAAL研究(ARB氯沙坦减少非胰岛素依赖型糖尿病患者终点研究)再分析显示,患者基线时尿蛋白水平越高,肾脏终点事件发生危险越高,而且治疗6个月后残余尿蛋白水平较高者的肾脏终点事件发生危险也较高。待发表的ROAD研究(最佳剂量抗蛋白尿药物的肾脏保护研究)再分析结果也显示,非糖尿病CKD患者治疗4个月后残余尿蛋白水平越高,肾脏终点事件发生危险越高。这都提示,降低蛋白尿是肾脏保护的靶点。而且,LIFE研究再分析结果还显示,降低蛋白尿可减少高血压患者的心血管事件。总之,为保护心肾功能,正如2007年ESC/ESH指南推荐,应减少尿蛋白使之尽可能接近正常范围。
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如何增强RAS阻断剂的降蛋白尿效应
RAS阻断剂已被证实除降压之外,有明显的心肾保护作用,是目前相关证据最多的药物。但是在临床中,尽管采用ARB或ACEI治疗,仍有20%~40%的CKD患者蛋白尿持续存在。人们一直在努力寻找增强降蛋白尿效应的方法。
ROAD研究提示,针对降蛋白尿效应,提高RAS阻断剂的剂量可增加其肾脏保护作用。该研究对非糖尿病的CKD患者随访3.7年,比较氯沙坦、贝那普利固定剂量或逐渐加量的疗效。结果显示,在降压作用相似的情况下,逐渐加量组蛋白尿的降幅更大,主要复合终点发生率明显低于固定剂量组。
COOPERATE研究(ARB和ACEI联合治疗非糖尿病肾病研究)则提示,联合应用ARB和ACEI可增强降蛋白尿作用。但是,ONTARGET研究(替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究)结果似乎使人们陷入困境。对此,需要了解更多的证据。一项对21项研究的荟萃分析显示,ARB和ACEI联合治疗降蛋白尿作用较好,但似乎易引起血钾升高。另外,对49项研究的荟萃分析显示,ARB降低蛋白尿的效应与ACEI相仿,二者联用降蛋白尿作用强于单一用药。总之,多数研究证实,ARB联合ACEI治疗具有降蛋白尿作用,应作为合并蛋白尿的CKD患者的治疗方案,但晚期肾功能不全患者联合用药安全性有待证实,增加RAS阻断剂剂量是否与联合用药同样有效有待证实。
醛固酮逃逸现象的处理
RAS阻断剂治疗中醛固酮逃逸现象的发生率为10%~40%。这时可加用醛固酮拮抗剂,其肾脏保护作用有益于降低心血管死亡率。
血压正常而蛋白尿持续存在时的治疗
当患者血压降至正常而蛋白尿持续存在时,应撤除其他不能减少蛋白尿的降压药,增加RAS阻断剂,联合使用2种或以上RAS阻断剂(ARB、ACEI、醛固酮受体拮抗剂、肾素抑制剂),调整剂量使血压维持在目标值,并防止低血压。同时限制蛋白质摄入,限盐,减轻体重,也可加用他汀类药物和维生素D。, 百拇医药