新型抗栓药物研究进展
 |
 |
美国胸科医师学会(ACCP)于2008年6月公布了第8版抗栓及溶栓指南(即ACCP-8)。新版指南专辟章节介绍了新型抗栓药物[Chest 2008, 133(6): 234S],现总结如下。
新型抗血小板药物
新指南推荐了血栓素A2(TXA2)受体拮抗剂、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂和蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂3大类新型抗血小板药物。这些药物具有以下特点:抑制血小板聚集更完全,抗血小板作用更强,但出血事件亦相应增加; 药物作用个体差异较小,药物抵抗发生率低; 起效迅速,停药后血小板功能恢复较快; 部分制剂具有抗增生以及抗炎作用,可能用于防止支架内再狭窄。
TXA2受体拮抗剂
该类药物克服了阿司匹林不能完全抑制血小板聚集和(或)TXA2持续产生的缺陷,代表药物为S18886(一种口服选择性TXA2受体拮抗剂)。
, 百拇医药
ADP受体拮抗剂
目前代表药物为噻吩吡啶类(如氯吡格雷和噻氯匹定),在常规剂量下,该类药物对血小板聚集的最大抑制率仅70%,需经肝脏代谢活化,故起效延迟,因失效缓慢,会增加急诊手术患者的出血风险。
新型ADP受体拮抗剂如普拉格雷(prasugrel)在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物,故疗效优于氯吡格雷,但出血风险亦有所增加。此外,氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗。Cangrelo(一种三磷酸腺苷类似物)静脉用药后即刻起效,半衰期短,停药1 h后血小板功能可恢复。另一种口服ADP受体拮抗剂(AZD6140)可迅速发挥可逆的抗血小板作用,但该药体内代谢后转变为腺苷,会令部分患者出现轻度呼吸困难和心动过缓。
PAR-1拮抗剂
该类药物不仅能减少动脉血栓形成,还能抑制凝血酶的增殖及促炎作用,并调节凝血酶介导的其他过程(包括支架内再狭窄)。新指南推荐了2种高效特异性的PAR-1拮抗剂(SCH-530348和E5555),它们口服生物利用度好,半衰期较长。
, 百拇医药
新型抗凝药物
按作用机制分为3大类,每一类又可分为直接与间接抑制剂2种。
凝血始动阶段抑制剂
该类药物包括3种非口服制剂,替法可近(tifacogin)、重组线虫抗凝肽(NAPc2)和活性位点被阻断的因子Ⅶa(因子Ⅶai)。
凝血发展阶段抑制剂
该类药物包括Ⅸa、Ⅹa以及Ⅴa因子抑制剂。
1. Ⅸa因子抑制剂:RB006(一种非口服抑制剂)起效迅速,可被一种互补的寡核苷酸迅速中和。这种“药物-解毒药”的配对产物应用于抗凝后需快速逆转抗凝的操作(如心肺旁路手术),具有优越性。
2. Ⅹa因子抑制剂:间接抑制剂通过抗凝血酶来抑制Ⅹa因子,直接抑制剂则通过与Ⅹa因子的活化位点结合,阻断其与底物的相互作用,可同时抑制游离Ⅹa因子及与血小板结合的Ⅹa因子。
, http://www.100md.com
间接Ⅹa因子抑制剂 包括SSR12517E和SR123781A(均为皮下给药的Ⅹa因子抑制剂),前者抗凝活性可被静脉给予的抗生物素蛋白快速中和,后者在Ⅱ期临床试验中用于膝关节成形术者,不会引起肝素诱导的血小板减少症。
直接Ⅹa因子抑制剂 包括利伐沙班(rivaroxaban)、LY-517717、YM-150、DU-176b及PRT 054021等。它们多为口服制剂,有望代替华法林,是口服抗凝药的研发方向。
3. Ⅴa因子抑制剂:替加色罗(drotrecogin)和ART-123(一种Ⅴa因子抑制剂)在疗效和安全性上均有弊端。
纤维蛋白形成阶段抑制剂
该类药物即凝血酶抑制剂,可阻断凝血酶将纤维蛋白原转变为纤维蛋白,也分为直接和间接两种。间接抑制剂通过催化肝素辅助因子Ⅱ特异性抑制凝血酶,而直接抑制剂则通过与凝血酶的活性位点结合来阻断其与底物作用。
, http://www.100md.com
三种静脉直接凝血酶抑制剂水蛭素、阿加曲班和比伐卢定在北美获准用于限定的适应证。旧版指南介绍的西美加群由于明显的肝脏毒性而撤市。
新版指南介绍的AZD0837(一种西美加群的化学衍生物)肝脏毒性较小;pegmusirudin(一种水蛭素的化学衍生物)的静脉半衰期长;flovagatran(一种合成的活性小分子)为静脉制剂,可用于血透治疗的终末期肾病患者;dabigatran etexilate(一种达比加群前体药)口服吸收后在体内转变为活性代谢产物达比加群(dabigatran)后发挥药效,后者半衰期8 h,80%以上经肾脏原型排泄,肾衰时禁用;odiparcil(一种口服间接凝血酶抑制剂),起效较慢且效果较差。
新型溶栓药物
新指南推荐了3种新型溶栓药物:去氨普酶(desmoteplase)是从吸血蝙蝠唾液中提取的纤溶酶原激活物的重组类似物,与组织纤溶酶原激活物(t-PA)相比,前者对纤维蛋白的特异性更高,出血并发症更少。BB10153(一种纤溶酶原的变异体)试用于缺血性卒中和外周动脉闭塞性疾病的治疗。蛇毒降纤酶(alfimeprase)可直接降解纤维蛋白和纤维蛋白原,其溶栓作用比t-PA迅速,且不会被纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)所抑制。
, 百拇医药
总 结
新型抗凝药物大部分为口服的凝血酶抑制剂和直接Ⅹa因子抑制剂,给药方便,出血等不良反应不多于传统抗凝药物。然而,这些药物也存在潜在缺陷:
●大部分药物缺乏特异性解毒药,这对于半衰期较长的药物尤为突出,增加出血风险令人担忧。
●某些口服直接凝血酶抑制剂(如西美加群)有明显的肝脏毒性,但该类药物的肝脏毒性是否普遍存在尚不明了。
●对于肾功能不全患者,应用主要经肾脏排泄的抗凝药物时易导致药物蓄积,增加出血风险。
●许多口服直接Ⅹa因子抑制剂及直接凝血酶抑制剂在较大剂量给药时会发生剂量依赖性出血,但小剂量时抗凝效果较差,且目前尚缺乏头对头的临床试验来分析上述药物的获益风险比。
新型抗凝药物的出现为抗栓和溶栓治疗提供了更多选择,但其有效性和安全性有待更多循证医学证据来证实。
外源性凝血机制示意图
①Ⅶ因子与组织因子(TF)结合可激活Ⅹ因子。
②Ⅶ因子无法作用于非活化状态的血小板。
③Ⅶ因子直接与活化的血小板结合,激活血小板表面的Ⅹ因子,促使凝血酶大量产生。
④血小板表面产生的大量凝血酶促进形成稳定的纤维蛋白凝块。, http://www.100md.com