小研究,大话题 转移性肾癌TKI治疗相关心脏毒性管理对策:团队治疗
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对于转移性肾细胞癌(mRCC),酪氨酸激酶抑制剂(TKI)舒尼替尼、索拉非尼已被推荐用于一线、二线治疗。TKI治疗的常见副作用包括乏力、腹泻、手足综合征、高血压、胃炎、甲状腺功能减退以及骨髓毒性等。与这些副作用相比,心脏毒性发生率并不算高,约为10%。但是,最近美国《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol 2008, 26(32): 5204]发表的一篇研究论文显示,舒尼替尼、索拉非尼治疗的心脏毒性在真实世界中可能远高于此水平。该研究虽然仅为小规模观察性研究,但该杂志同期专门为其配发了一篇述评,足见此话题值得关注、讨论。
真实世界心脏毒性知多少?
在上述研究中,奥地利维也纳医科大学的施米丁尔(Schmidinger)等声明,该研究的首要目的就是考察真实世界(非临床试验)mRCC患者心肌损伤的临床和生化征象。为此,研究者连续纳入了在该机构就诊的86例患者。
所有患者都将接受舒尼替尼或索拉非尼治疗。在启动治疗前,对患者的冠状动脉疾病(CAD)及其危险因素、高血压病史或证据、心律失常、心衰等情况加以分析,治疗中监控症状、心电图(ECG)、生化标志物,若患者出现心脏事件,则给予超声心动检查。
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该研究将心脏事件定义为心肌酶升高(基线正常)、须治疗的有症状心律失常、新发左室功能不全或急性冠脉综合征。在74例可评价患者中,25例(33.8%)经历了心脏事件,其中12例有ECG改变(见图),9例左室射血分数(LVEF)下降超过10%,13例出现典型症状(包括心绞痛、气促、眩晕)。所有出现症状患者,以及一部分无症状患者均中断TKI治疗,转而接受心血管治疗(包括药物治疗、冠脉造影、起搏器置入、心外科手术),其中7例因病情严重须加强护理或转为重症监护。此后所有患者均好转,研究者认为适合继续给予TKI治疗。
研究者认为,TKI治疗的心脏损伤被普遍低估。不过,只要采取恰当的心血管监控及治疗措施,上述心脏事件均可逆转,此后可继续给予TKI治疗。
TKI心脏毒性是否被低估?
该观察性研究表明,在mRCC治疗中,舒尼替尼和索拉非尼的心脏毒性发生率(33.8%)远高于此前临床研究报告水平(约10%)。这也是美国M. D. 安德森(Anderson)癌症中心学者勒尼汉(Lenihan)在同期述评中的关注点之一。那么,造成这种差异的原因何在?
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据Schmidinger等分析,该研究中心脏毒性高发生率可能与其心脏事件定义相关。该定义方式是为了检测明显的、早期的心肌损伤,或者轻微但长期治疗后加剧的损伤。与此不同,其他临床研究所定义的心脏事件多为心衰、水肿或结构紊乱。但是,这些变量往往不能反映真实情况。例如,近半数的心肌梗死患者发病时LVEF处于正常范围。
心脏事件或心脏毒性的定义又引出了另一个问题。Lenihan注意到,包括该研究,迄今已经有两项研究报告舒尼替尼、索拉非尼与心衰和(或)LVEF降低相关。但遗憾的是,该研究未对心衰者具体表现进行明确的描述,这点非常有必要,因为心衰对预后的影响会比LVEF改变严重得多,而且即使LVEF正常也会发生心衰。这些都强调,应该对肿瘤临床研究中的心血管毒性报告方法进行修改,尤其应包含易懂实用的心衰临床诊断分级系统,该系统不能仅仅基于研究者报告的症状或LVEF改变。
小规模研究意义何在?
, 百拇医药 该研究分析了患者的基线心血管危险因素,结果不容乐观。高血压发生率较高(48.8%),需要及早加以治疗。其他常见危险因素包括高胆固醇血症(26.7%)、糖尿病(22%)、高甘油三酯血症(12.8%)等。
Lenihan指出,这些数据说明管理共存病需要贯穿癌症治疗整个过程,心血管医师参与癌症患者治疗有重大意义。由于癌症新疗法对心血管具有复杂影响,患者人群整体老龄化,癌症管理需要有效的整体治疗,这种模式离不开心血管医师的积极参与,以及与肿瘤医师的密切合作。无论是心血管医师还是肿瘤医师都应该认识到,积极管理心血管病变,能保证最有效的癌症治疗得以继续进行,这也是Schmidinger等得出的结论。从这个角度看,TKI治疗将有可能真正促进癌症治疗的团队工作模式。
图 肾癌TKI治疗相关心脏毒性
A 患者甲TKI治疗前ECG,结果正常
B 患者甲TKI治疗第28天时ECG,T波倒置,患者自述心绞痛、气促,心肌肌钙蛋白T升高, 百拇医药