儿童期癌症生存者中蒽环类诱导的心脏毒性
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蒽环类药物目前仍是许多癌症的重要治疗药物,包括急性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及相当部分实体肿瘤(如乳腺癌等)。蒽环类的使用在很大程度上改善了上述疾病的预后,但蒽环类的毒性也是不可忽视的一个方面。蒽环类诱导的心脏毒性是癌症治疗过程中常见的剂量限制性毒性,主要包括急性和迟发性的进行性左室功能异常、心肌病、充血性心力衰竭和心律失常。
近年来儿童期癌症生存者中蒽环类诱导的心脏毒性逐渐引起了人们的关注和重视。我们应该加强儿童期癌症生存者的随访,以更好地理解年老、遗传学和其他因素如何影响蒽环类的长期毒性,从而可以早期发现、早期筛查,以更好的维持心脏健康。
◆ 问题 增加心脏毒性的因素
剂量大·随访时间长·女性……
美国圣祖德(St. Jude)儿童研究医院的赫德森(Hudson)教授指出,尽管蒽环类药物在每个剂量水平都可以出现心脏毒性,但在下列情况下风险可明显增加:较大的累积剂量(儿童中300 mg/m2或更大)、第一次接触蒽环类时的年龄较小以及女性长期生存者。此外,营养状况和生活方式,尤其是肥胖和代谢因素、吸烟以及体力活动较少,可能增加儿童在随访期的心脏风险。急性蒽环类心脏毒性较为少见,但Hudson教授强调,起初无症状的蒽环类心肌损伤可在很低的剂量下发生,并可能随着时间推移而出现进展。
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蒽环类诱导的心脏毒性的发生率随着剂量的增大和随访时间的延长而增加。在剂量超过300 mg/m2的情况下,充血性心力衰竭的风险增加11倍。约5%的生存者在治疗后15年出现充血性心力衰竭。在一组830例接受蒽环类治疗的儿童患者中,治疗诱导临床心力衰竭的风险随着随访时间的延长而增加——蒽环类治疗开始2年后为2%,而20年后达到5.5%。蒽环类的毒性作用在高达57%的生存者中是无症状的,但在其他生理应激情况下可能会出现或加重,如感染或妊娠。随着儿童癌症长期生存率逐渐接近80%,潜在的迟发心脏毒性可能会成为越来越重要的问题。
◆ 对策 降低心脏毒性的策略
延长输注时间·“心脏保护”药物·聚乙二醇脂质体多柔比星……
荷兰范达伦(van Dalen)等回顾了蒽环类剂量方案对心脏功能的影响。迄今只有2项随机对照试验评估了输注持续时间对儿童心脏毒性的影响(如持续48小时相对于静推),均证实两种输注方式对心脏毒性的影响相同。作者还回顾了一项荟萃分析(纳入4项随机对照研究)的结果,发现持续蒽环类输注(超过6小时)者与短程蒽环类输注者相比,临床心力衰竭发生率较低。目前尚没有对所有资料进行荟萃分析,但个别研究提示延长输注时间可降低无症状性心肌损伤风险。不同蒽环类峰剂量对心脏影响的差异尚无资料。
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除了限制多柔比星的总累积剂量之外,一些研究还评估了避免过高药物浓度的心脏保护作用,或同时联合“心脏保护”药物如右丙亚胺的作用。在蒽环类化疗进行时,尽管右丙亚胺似乎能预防急性心脏恶化且同时不影响疗效,但它的长期作用未知。不仅如此,有研究者指出,接受右丙亚胺治疗的儿童患者,20%以上仍有急性心脏损伤的血清学证据,提示右丙亚胺也不能提供完全的心脏保护。研究者认为,需要更大规模的研究和更长的随访时间来明确这些策略是否可有效预防蒽环类诱导的心脏毒性。
聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)通过对多柔比星进行包被而延长了其血浆半衰期,并可能增强其肿瘤定位,从而降低对正常组织的毒性。在成人中,PLD减轻心脏毒性的资料较多。一项比较PLD与多柔比星一线治疗转移性乳腺癌(MBC)的Ⅲ期临床研究显示,两种药物的疗效相似,而PLD组心脏毒性较低。509例女性MBC患者随机接受PLD(50 mg/m2,每4周1次)或多柔比星(60 mg/m2,每3周1次)治疗,PLD组2例患者出现临床慢性心功能衰竭,而多柔比星组为12例。在另一项MBC一线治疗的大规模多中心临床研究中,PLD联合环磷酰胺组与多柔比星联合环磷酰胺组相比,心脏毒性和骨髓抑制明显减轻。但是在儿童患者中,目前尚缺乏资料。
图 PLD分子结构, 百拇医药