初始治疗还是换药治疗?——关于芳香化酶抑制剂应用于乳腺癌辅助治疗方案选择的思考
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在第十五届国际乳腺病大会暨第三届上海国际乳腺癌论坛期间,阿斯利康公司举行了“让临床试验数据更好地为患者服务”卫星会。会议特邀复旦大学附属肿瘤医院沈镇宙教授担任主席,并邀请香港大学李嘉诚医学院周永昌教授作专题报告。周教授就目前乳腺癌内分泌治疗领域中的热点问题作了详尽阐述,认为起始应用芳香化酶抑制剂是目前绝经后激素受体阳性早期乳腺癌的合理治疗选择。
周永昌教授是香港癌症及转化研究组织执行总监、香港仁康医疗集团医务总监、中国宁夏医学院名誉教授及日本东北大学名誉教授。他也是亚洲乳腺癌学会主席及香港大学李嘉诚医学院名誉副教授。他现为英国格拉斯哥皇家医学院院士、香港外科医学院院士和美国外科学院院士。
背景
从1896年开始应用卵巢切除术治疗乳腺癌以来,乳腺癌的内分泌治疗已经历了100余年的发展。根据中国香港乳腺癌人群资料,乳腺癌的激素受体阳性比例随年龄增长而不断升高,绝经后乳腺癌患者中大部分为激素受体阳性。根据基因芯片乳腺癌分子分型结果,激素受体阳性、HER2阴性(Luminal A型)以及激素受体阳性、HER2阳性(Luminal B型)乳腺癌分别占40%~60%和15%~25%。这就意味着,大部分乳腺癌都对内分泌治疗敏感。
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在美国一项研究(NSABP B-14)中,采用Oncotype DX技术检测乳腺癌组织的21个基因,发现在腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者中高危患者占27%,即使应用他莫昔芬(三苯氧胺)治疗,其肿瘤10年远处转移风险也高达30.5%。所以,寻找更有效的内分泌治疗方法非常有必要。
近年来,很多大规模的临床试验已证实,在绝经后乳腺癌的辅助内分泌治疗中,芳香化酶抑制剂具有优于他莫昔芬的疗效。芳香化酶抑制剂的用法主要有初始治疗(术后直接应用)、换药治疗(术后服用他莫昔芬2~3年后换用)和延续用药(术后服用他莫昔芬5年后再用药)三种,以前两种最为常用,但到底选用哪一种用药方法,还要根据临床试验资料并视患者的具体情况而定。
初始治疗有远期优势
芳香化酶抑制剂初始治疗的代表性临床试验有阿那曲唑(瑞宁得)、他莫昔芬单独或联合应用试验(ATAC)和国际乳腺组试验(BIG 1-98)。
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今年,ATAC试验发表了100个月随访资料。结果显示,在激素受体阳性患者中,阿那曲唑组无病生存率仍显著优于他莫昔芬组,其绝对优势由5年用药结束时的2.5%增至4.1%,停药后优势仍在增加,充分显示了阿那曲唑的药物“残留效应”和远期疗效(图1)。同时,阿那曲唑组降低肿瘤复发风险的绝对优势也由5年时的2.8%增长到4.8%(图2)。肿瘤复发风险的平滑曲线显示,阿那曲唑能够显著降低他莫昔芬所无法降低的2年肿瘤复发高峰(图3)。在肿瘤远处转移方面,即使治疗完成后,阿那曲唑组的远处转移发生率仍低于他莫昔芬组(图4)。虽然阿那曲唑组与他莫昔芬组总生存率仍没有显著差异,但远处转移风险分析显示,阿那曲唑组与他莫昔芬组相比的绝对优势也由停药时的1.3%增长到2.4%,提示随着时间的推移,阿那曲唑治疗的生存优势终将出现。另外,阿那曲唑预防对侧乳腺癌发生的优势也由5年时的0.8%增长到1.7%。亚组分析显示,无论患者年龄、腋窝淋巴结、肿瘤大小、激素受体以及既往化疗情况如何,阿那曲唑与他莫昔芬相比在减少复发方面都具有优势。
在药物副作用方面,阿那曲唑组的子宫内膜癌、心肌梗死和脑血管病变发生率都不高于他莫昔芬组,骨折发生率高于他莫昔芬。但是,骨折时间的分析曲线显示,阿那曲唑组的骨折发生率只是在用药阶段高于他莫昔芬组,停药后两组发生率就差异不大了。
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慎重看待初始和换药方案高下
关于阿那曲唑换药治疗的代表性试验有3项:意大利他莫昔芬和阿那曲唑试验(ITA)、奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验(ABCSG8)以及德国的阿那曲唑和他莫昔芬比较试验(ARNO95)。2006年,该3项试验的荟萃分析结果公布。5年的资料显示,与连续应用5年他莫昔芬相比,应用他莫昔芬2~3年后换用阿那曲唑无论是无病生存率还是总生存率都具有显著优势。而且亚组分析显示,无论腋窝淋巴结状况、肿瘤大小、激素受体情况如何以及既往是否接受化疗,换药治疗组都具有优势。
将上述3项换药治疗试验与ATAC试验进行跨试验比较显示,与他莫昔芬治疗相比,换药治疗能降低32%~43%的疾病风险,而ATAC试验仅降低19%,这是不是可以下结论:阿那曲唑换药治疗比初始用药更有效?
让我们对两种试验的设计进行比较。乳腺癌术后2年左右为肿瘤复发高峰,根据临床试验设计,初始治疗试验的随机化点在此高峰之前,而换药治疗试验的随机化点在此高峰之后,这是两种试验设计最大的区别。在初始治疗试验的分析中,包含了乳腺癌术后所有复发转移的患者,而换药治疗试验则在应用他莫昔芬2~3年后再进行随机化,在此之前复发转移的患者都被剔除,因此所纳入的患者已经过筛选,对内分泌治疗高度敏感。这便是造成两种试验结果差异的主要原因。
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可见,不能单凭跨临床试验比较来决定哪种治疗方式更有效,因为这往往受很多因素的影响。在乳腺癌的辅助内分泌治疗中,术后直接应用芳香化酶抑制剂可以使更多具有肿瘤复发危险的患者尽早地得到更有效的药物,从而获得更及时的治疗,这一结果在ATAC试验中已得到证实。对于具有肿瘤复发高危因素的患者来说,芳香化酶抑制剂初始用药尤其值得考虑。
图1 激素受体阳性(HR+)患者无病生存
图2 激素受体阳性(HR+)患者至复发时间
图3 激素受体阳性患者至复发时间平滑风险评估
图4 激素受体阳性患者至远处转移时间平滑风险评估, 百拇医药