瘦素与肥胖症中心血管功能改变
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任骏,美国华人糖尿病学会会员,美国怀俄明大学健康暨卫生学院(College of Health Sciences)副院长、终身教授,美国国立卫生研究院(NIH)怀俄明州生命科学项目首席科学家,西安第四军医大学特聘讲座教授。曾就读于北京大学、中国协和医科大学,1988年赴加拿大艾伯塔大学,获生理学博士学位。曾担任美国怀俄明大学心血管及传统医学研究中心主任。中国药理学会会员,美国糖尿病学会(ADA)会员,美国心脏学会会员(FAHA),NIH、ADA和美国心脏学会(AHA)基金评审委员。主持多项NIH、ADA、AHA和中国国家自然科学基金项目(金额计2000万美金)。致力于糖尿病、肥胖和相关疾病的心肌损伤机制及其保护研究,发表论文270篇。
肥胖目前已经成为直接危害人类健康,引起心血管疾病、胰岛素抵抗以及2型糖尿病的一个重要因素。通常,肥胖的发生包括遗传和饮食、生活习惯等多方面的因素。在美国,平均每4人中就有1例肥胖症患者(体质指数>30 kg/m2)。向心性肥胖更是成为代谢综合征临床诊断的重要指标之一。临床及基础研究均表明,肥胖如果不能被及时纠正,会引起心脏肥大和心室功能低下(主要表现为心肌收缩功能及心肌顺应性下降)。除此之外,肥胖还是引起多种心血管疾病,如冠心病、动脉粥样硬化的独立危险因子。大量证据表明,肥胖症引起的心血管病变与交感神经兴奋、胰岛素敏感性下降,以及后来2型糖尿病的发生、发展密切相关,然而,这些理论尚无法从根本上解释肥胖症中的心功能改变。最近,瘦素对心血管系统的一系列作用表明,它可能直接参与了肥胖症中心血管功能的改变。
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生理水平的瘦素
参与食欲及能量代谢调节的重要因子
瘦素是肥胖基因的蛋白表达产物,是一种由脂肪组织分泌的激素。通常认为,瘦素进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节,促使机体减少摄食,增加能量释放,抑制脂肪细胞的合成,进而使体重减轻。因此,生理水平的瘦素是参与食欲及能量代谢调节的重要因子之一。最新的研究表明,在婴儿时期摄取瘦素可以固定大脑对食欲的反应,进而在一生中抑制过度饮食。英国科学家建议,在婴儿牛奶中添加瘦素,可使其一生与肥胖“绝缘”。
瘦素水平上升
造成瘦素抵抗,产生负性心肌肌力作用
血浆中瘦素的水平通常与体重,尤其是身体内脂肪组织的变化呈正相关。临床上肥胖症患者多出现不同程度的血液瘦素水平上升。由于瘦素的正常生理功能主要是通过瘦素受体介导的,肥胖症中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受体水平的反馈性下调或是受体后信号转导受阻,这就是瘦素抵抗(Leptin Resistance)。瘦素抵抗的出现是直接由循环中瘦素水平上升而引起的。作一个非常恰当的比喻,瘦素抵抗在肥胖症中的地位类似于胰岛素抵抗在2型糖尿病中的角色。生理水平的瘦素可引起血管舒张,对心肌功能无明显影响,而病理水平的瘦素可促进大量氧化自由基的产生,进而产生明显的负性心肌肌力作用。有证据表明,病理水平的瘦素引起的负性心肌肌力作用可能是通过内皮素受体(ET-1 Receptor)及其下游的还原型辅酶Ⅱ(NAPDH)氧化酶的激活来实现的。NAPDH氧化酶的激活直接产生大量超氧阴离子。这些结果在瘦素过剩的db/db小鼠模型中已获得证实。
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瘦素水平下降
造成生理水平瘦素对心脏功能的调节缺失,导致心肌肥大、心功能低下
与瘦素水平上调相反,瘦素水平的下降也可直接促使瘦素信号传导的缺失,从而造成生理水平瘦素对心脏功能的调节缺失。笔者的实验室对遗传性瘦素缺乏的ob/ob肥胖鼠进行了深入的研究。结果表明,瘦素水平的低下导致小鼠明显肥胖(其体重是野生型鼠的两倍),心脏肥大,心肌收缩力下降,收缩/舒张速率减慢,舒张时间延长,心肌细胞钙调节紊乱等多种心功能低下。有趣的是,补充瘦素能够显著改善由于瘦素缺乏造成的心肌肥大和心功能低下,同时对体重的增加有显著的抑制作用。
进一步研究结果表明,瘦素水平的低下直接引起了胰岛素敏感性的下降。笔者所在的实验室在2007年对胰岛素增敏剂铬复合物进行了结构改变,得到了一种新的铬氨基酸复合物(已取得美国专利),我们用该复合物对ob/ob瘦素缺乏的肥胖鼠进行了胰岛素增敏治疗。经过6个月的口服给药[45 μg/(kg/d)],ob/ob小鼠的心肌功能获得明显改善,心肌细胞内钙调节紊乱得以纠正,而这些心肌功能指标的改善是与心肌胰岛素敏感性的改善相吻合的。
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由此看来,无论是瘦素水平上升或缺失,均可导致瘦素对机体能量及脂肪代谢调节的紊乱,从而促成肥胖症以及最终2型糖尿病的发生。而高脂饮食或营养过剩均可导致瘦素水平急剧上升,以及由此引起的瘦素抵抗,使瘦素不能正常地完成对脂肪、能量代谢的促进及与此相关的食欲抑制作用。
■ 小结
综上所述,肥胖基因的蛋白产物——瘦素可能在肥胖症中心肌功能低下的发生发展中起了关键作用。与此同时,瘦素水平及其信号传导的障碍也促进了血管、内分泌及代谢等多方面的病理改变。这些证据提示了瘦素以及瘦素信号传导系统在治疗肥胖症药物靶点研究中的可观前景,然而,究竟肥胖患者的高瘦素血症是如何转化为机体对瘦素的抵抗,还需要更深入地研究。不难推断,阐明瘦素及其信号传导的机制将对治疗肥胖症中的多器官并发症具有深远的临床及社会意义。当然,反对利用瘦素减肥的观点则认为,肥胖是一种现代社会带来的疾病,人们应当通过检视并改变自己的生活方式来避免患病,而不是简单地寻找一种可以快速解决问题的瘦素类人工合成物。
图1 瘦素的病生理作用, 百拇医药