治疗性血管新生的回味与思考
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施海明教授,复旦大学附属华山医院心内科主任,博士生导师,中国医师协会心血管内科医师分会,中国中西医结合学会心血管病专业委员会委员,中华医学会上海分会心血管病专业委员会委员。
治疗性血管新生可促进缺血组织周边侧支循环的建立,心脏冠脉侧支循环的形成和开放能减轻心肌缺血、防止细胞坏死、预防和延缓缺血性心肌病的形成,改善患者的临床症状和预后。治疗性血管新生的研究已成为心血管研究的热点之一。
图 血管新生调节因子及其受体
血管新生调节因子及其受体
VEGF及其受体系统
血管内皮生长因子(VEGF) 属于血小板衍生生长因子(PDGF)家族。VEGF 受体主要包括fms样酪氨酸激酶(FLT-1) 和含有激酶插入域的受体(KDR),在 FLT-1 的介导下 VEGF 能使活化的单核细胞发生迁移。
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血管生成素(Ang)及其受体系统
Ang是一类分泌型生长因子,该家族主要由 AnG-1、AnG-2 、AnG-3、AnG-4组成,其受体为 Tie-1(或 Tie)和 Tie-2 (或 Tek )。 AnG-1 有促进内皮细胞生芽、迁移、趋化和聚集,形成原始管状结构,维持并稳定血管的作用。AnG-2主要通过竞争性抑制 AnG-1 形成不稳定渗漏性血管。Tie-1 的功能与内皮细胞分化促进血管完整性有关,Tie-2 在血管形成尤其是内皮细胞形成血管网方面发挥作用。
成纤维细胞生长因子(FGF)家族
多能信号分子FGF家族包括酸性或碱性成纤维细胞生长因子[aFGF(FGF1)或bFGF(FGF2)],在细胞增殖、血管形成、神经营养、形态发生、和组织修复-再生等方面发挥作用。
血管内皮标志物
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血管新生研究中,常用白细胞表面抗原CD31、CD34和Ⅷ因子相关抗原等标记内皮细胞。CD31和CD34的敏感性较好,Ⅷ因子相关抗原特异性相对较好。JG12和魏贝尔-帕拉德(Weibel-Palade)小体是目前国内较少使用的指标。关于血管新生的检测指标有待进一步深入探讨及研究。
治疗性血管新生调节机制及研究进展
在动物试验中,局部干预单一因子(如VEGF、bFGF)能有效促进缺血心肌的血管生长,但其临床疗效并非如预期那样显著。范维琥等的研究表明,在鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)筛选中有血管新生促进作用的一些中药和中药复方(如麝香保心丸)能有效促进大鼠在体心梗模型中缺血心肌的血管新生,伴有局部VEGF及其受体的增多以及血管生长抑制因子的减少,提示中药(单味或复方)对血管生长的促进作用并非通过单一途径,而是多靶点。中药的这种多靶点作用的生物学或临床意义有待进一步深入研究。
在治疗性血管新生临床应用中,倪唤春等对10例稳定性冠心病患者用正电子发射体层扫描(PET)进行了心肌血流检测和多巴酚丁胺负荷试验。结果显示,在相同的多巴酚丁胺负荷及心肌需氧程度下,患者心肌血流灌注基线值无显著差异,但经麝香保心丸治疗6个月后,相对冠状动脉血流储备分数增高,特别是在血流密度低的节段,提示患者心肌血流灌注得到改善。另有研究者分别给予66例住院的劳累型心绞痛患者和17例冠心病患者麝香保心丸治疗后,99m锝心肌单光子发射计算机断层灌注显像显示,患者的缺血心肌面积缩小。这些结果间接提示,麝香保心丸可能增加了缺血区的血管新生。
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治疗性血管新生双向调节机制
在体动物试验中,范维琥等采用麝香保心丸全身给药,发现其能促进缺血心肌的血管新生,增加局部VEGF的水平,但不增加甚至减少动脉粥样硬化病变部位和移植肿瘤部位的血管生长及血管生长因子的表达(表)。在不同疾病动物模型和双模型(同一动物兼有心肌缺血和动脉硬化)中得到了类似的结果。
血管新生的安全性
基因治疗(直接引入VEGF基因)作为一种新的心血管疾病治疗方法,曾给心血管疾病患者带来曙光。但是,随着基因治疗及研究的深入,其临床使用的安全性也越来越引起研究人员的重视,基因治疗的危险包括因导入外源目的基因而产生新的有害遗传变异,新基因插入位置错误导致癌症和其他损伤,因转化基因的过表达而产生过多的缺失蛋白,病毒载体产生炎症或免疫反应等。因此,药物促进治疗性血管新生作用的研究及应用再一次引起研究者的关注。
, 百拇医药 药物促进治疗性血管新生的问题是,给药后对血管生长的促进和促血管生长因子增多,可通过缺血区新生血管的增加改善心肌缺血,但也可能对体内其他部位产生不利影响,如动脉粥样硬化斑块趋于不稳定和肿瘤发生进展。李天奇等在研究麝香保心丸和辛伐他汀对兔股动脉粥样硬化斑块稳定性的影响中发现,麝香保心丸及辛伐他汀可以抑制斑块内新生血管的生长,减少斑块内胞外基质的降解,具有稳定斑块的作用。赵妍等选择培养的人大肠癌细胞株LOVO为观察对象,探讨了麝香保心丸是否会促进肿瘤细胞表达和释放原血管生长因子,并促进肿瘤细胞增殖。结果未见相当于人用量4倍的麝香保心丸对培养的人大肠癌细胞株LOVO增殖和分泌bFGF有影响。因此,麝香保心丸等中成药具有稳定动脉粥样硬化斑块却不促进肿瘤进展的作用。
冠心病治疗展望
麝香保心丸通过发挥机体自身的调节机制,多靶点、多环节地发挥促治疗性血管新生、促进自身修复的作用。近年来,随着对麝香保心丸作用机制研究不断深入,其临床应用也得到不断扩展,尤其是自揭示麝香保心丸治疗性血管新生作用后,长期干预持续改善心肌缺血的标本兼治作用更显示出重要的临床意义。在麝香保心丸的大量临床观察研究、长期的临床应用以及不良反应报告中,尚未发现该药对患者有不良作用。这为麝香保心丸的安全性提供了坚实的临床基础。
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冠心病的发病与遗传及多种危险因素有关,其不同发展阶段的血管新生调节因素既来自局部,又受制于全身。近年来,对于改善冠心病防治,分久必合是必然趋势,在这方面,中药或其复方的价值的确值得深入研究及探讨。
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麝香保心丸作为促进治疗性血管新生的中成药日益成为研究热点。血管新生作用有Ang、VEGF和 bFGF等的参与。随着特异性内皮标志物被发现,治疗性血管新生研究不断深入。范维琥等进行的多项研究发现,麝香保心丸能在多靶点水平促进血管新生,全身给药可促进缺血心肌血管新生,增加局部VEGF水平,而不加重甚至减少动脉粥样硬化斑块和移植肿瘤部位的血管生长及VEGF表达。李天奇、赵妍等的研究发现,麝香保心丸能够稳定动脉粥样硬化斑块并对肿瘤进展无促进作用。
表 麝香保心丸促进治疗性血管新生的双向调节作用
指标 \ 部位
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梗死周边区
动脉粥样硬化斑块
心功能
↑
-
斑块阳性面积
-
↓
CD34
↑
↓
HIF-1α
↑
↓
VEGF
↑
↓
VEGF-R2
↑
↓, 百拇医药