（译）流感会导致精神病吗？
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作者：Melinda Wenner
证据已足够充分：精神疾病可以由微生物所引发。
精神分裂症是一种极具破坏力的疾病，全世界有1%的人经受着这种疾病所带来的痛苦：幻觉、精神错乱、认知能力受损。这种疾病破坏了人际关系，许多患者因此无法保住一份工作。是什么原因导致了如此可怕的脑损伤？根据越来越多的研究，罪魁祸首浮出水面，令人惊讶，它居然是——流感。
对此有所怀疑？并不奇怪，被宣判要与令人心生畏惧的精神安定类药物为伍的一生似乎与鼻涕连连和发烧相距甚远。然而，众多研究已再三地将精神分裂症与产前流感病毒和其他微生物感染联系到了一起，表明在怀孕期间苦于这些感染的母亲所生下的孩子，更可能在余后的生涯中被诊断出患上了精神分裂症。2006年，哥伦比亚大学的科学家们断言，在所有精神分裂症病例中，五分之一是由产前感染所导致的。
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医生们很早就知道，如果不加治疗的话，诸如梅毒和链球菌这样的微生物会导致严重的精神问题。而现在，越来越多的科学家提出，微生物应该为几种曾被认为根源是神经或心理缺陷的精神疾病负责。最强有力的证据来自于精神分裂症，而孤独症、躁郁症和强迫性神经失调症同样被证明与在子宫内，在孩童期，或在成年期的细菌、病毒或寄生虫感染有关。有些感染能直接影响大脑，其他的则会触发免疫反应，从而干扰大脑发育，甚至还可能由于自身免疫错误攻击自体的脑细胞。
科学家们梳理出了感染与精神失调症之间的关系，同时也开辟了精神疾病预防的新纪元。最为直接的情况是，一个简单的疫苗或抗菌药物治疗能够在感染伤害到大脑之前，使感染从体内消失。针对免疫系统已做出反应的情况，我们可以开发出抑制免疫反应对大脑影响的药物。至不济，我们对精神疾病复杂根源的了解越多，我们就能更好地加以应对。
是什么导致了精神疾病？
, 百拇医药 1896年 的一期《科学美国人》上刊登了一篇题为“精神错乱是由微生物引起的？”的社论。题目中的问题看上去是符合逻辑的，既然微生物当时正开始被关联到其他疾病上。在这篇社论中，两个医生描述了他们如何将精神病患者的脑脊液注射到兔子体内，而兔子随后染病。医生于是得出结论：“特定形式的精神病”可能是由传染性的因子所导致的，“与伤寒、白喉和其他传染病类似。”
但当20世纪30年代弗洛伊德的心理分析开始流行时，这一观点或多或少遭到了冷落。然后，50年代，作为遗传物质的DNA的发现激发了从遗传上寻找疾病根源的热情，其中就包括精神失调症。几篇论文报道了一些疾病如精神分裂症具有清晰的遗传因素，但基因很显然不是事情的全部——大量的研究发现，同卵双胞胎中一人患有精神分裂症，另一人也得上的几率只有二分之一。
因此，有可能是特定的环境因素与基因的相互作用，触发了具有遗传诱因者患上精神疾病。科学家们开始调查每一种情况，从饮食和生活习惯，到父母的抚养方式，到地理位置。1973年，如今是马里兰州切维柴斯斯坦利医学院精神病学家的富勒·特里(E. Fuller Torrey)，在英国杂志《柳叶刀》上发表了一篇论文，将已被搁置几十年的观点重新提到桌面上——微生物感染会导致精神疾病吗？
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在接下来的20年，一小撮“游手好闲”的科学家占领了这一领域，他们对感染与精神失调症之间的关联进行研究。研究的越深入，他们发现的就越多。
最引人注目的证据来自精神分裂症。超过200例研究表明出生于冬天或春天的孩子，患上神经分裂症的概率要比平均水平高出5～8%。科学家们认识到，最易在寒冷、干燥的冬季流行的病毒可能是导致这一关联的因素之一。
2004年，哥伦比亚大学精神病学家艾伦·布朗(Alan S. Brown)对收集自1959年至1966年的189名孕妇的血液样本进行了分析，其中64人生育的孩子患上了精神分裂症。在怀孕期间，孕妇被多次抽血，这使布朗与其同事能够通过比较判断出孕妇是否以及何时感染上了流感。“我们的研究表明，如果(流感)感染发生在怀孕的早期到中期阶段，患上精神分裂的风险增加了3倍。”布朗解释道，“如果发生在前三个月，会增加到7倍。”
布朗还在2001年的一项研究中发现，那些于1964年美国流行风疹(即德国麻疹)期间感染上该病毒的母亲所生下的孩子，比其他孩子患上精神分裂症的概率高出了10倍。在今天，大多数人在孩童时期即接种了风疹疫苗，因此这种感染所带来的风险现在可以忽略不计了。另外，布朗还发现神经分裂症与刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)之间存在着关联，这是一种单细胞寄生虫，大约有40%的人通过污染的水和生肉受其感染。他的一项研究表明，如果刚地弓形虫抗体(人免疫系统的卫士，它们的出现意味着正在发生或先前发生过感染。)在母亲血液中的含量增高，她的孩子患上精神分裂症的概率会是其他孩子的2.5倍。
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对精神分裂症来说，这些例证是最具说服力的，但产前风疹和几种疱疹感染与包括孤独症、躁郁症，甚至还有阿耳茨海默氏病在内的其他精神失调症的关联就没那么大了。到目前为止，所发现的感染与精神病症状之间的最强有力的关联也仅仅是——关联。没有决定性的证据表明就是感染导致了这些疾病，还存在其他的可能性，比如精神疾病相关基因会使携带这种基因的人更容易感染上某种病毒。
但在动物身上所做的研究，为产前感染能够影响后代大脑这一观点提供了强有力的支持。2003年，加州理工学院生物学家保罗·帕特森(Paul H. Patterson)的研究表明，在怀孕期间感染流感的孕鼠所生下的后代不管是在面对新事物时，还是在与其他老鼠的交流过程中，都要比正常老鼠胆怯得多。这些动物身上还出现了神经发育中断的迹象：尸检显示，在神经元的分布上，它们与正常个体存在着巨大差异。
随着证据越来越多，许多专家开始认为产前感染与精神失调症之间确实存在着因果关系。现在，一个新的问题出现了：这些感染究竟对胎儿的大脑做了些什么？
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免疫因素
虽然发育中的胎儿受到了胎盘(在母亲和胎儿之间传送养分和废弃物，并防止两者血液混合的 器官)的保护，但一些微生物能够跨越这道樊篱。存在于孕妇感染初期或急性感染期的刚地弓形虫就具备了这种能力。怀孕早期的急性感染如不加治疗会导致严重的分娩缺陷或流产，怀孕晚期的急性感染和潜伏感染带来的后果还不甚清楚。在潜伏感染的情况下，寄生虫安静地在体内冬眠，不跨越胎盘，而布朗的抗体研究表明， 这些曾被认为无害的感染可能会导致精神分裂症。
刚地弓形虫同样是为数不多的能够跨越血脑屏障的微生物，血脑屏障是一层隔离脑细胞与身体其他部分的保护膜。一旦进入大脑，刚地弓形虫会影响宿主的行为。受到感染的大鼠和小鼠失去了对猫的恐惧，更愿意接近猫，结果被猫吃掉。猫是这种寄生虫的最终兴趣所在——其只能在猫科动物中繁殖。在人身上，刚地弓形虫会细微地改变人的个性，使宿主更加神经质和有不安全感，使男人更谨慎，而使女人更加友好和善。
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这种寄生虫可能是通过影响脑内特定化学物质的浓度来激发这些行为上的改变的。比如一项研究发现，刚地弓形虫会增加多巴胺的生成。多巴胺是一种重要的神经递质，在多种大脑过程中发挥作用，包括运动行为、睡眠、注意和奖赏。在胎儿体中，多巴胺水平的改变会对正常的大脑发育施加严重的破坏。而科学家们早已知晓精神分裂症与脑中特定部位的多巴胺过量有关。
但潜伏性感染同样与胎儿患精神分裂症风险的增加有关，而在这种情况下刚地弓形虫不会跨越胎盘，因此不会直接影响到胎儿大脑。流感与精神分裂症的关联同样难以理解，因为流感通常不感染胎儿。这样看来，应该还有其他机制在发挥作用。
一些研究表明，感染本身不会中断大脑发育，而是由感染引起的身体免疫反应影响到了神经系统，并造成伤害。“当免疫系统被激活时，它会影响到大脑功能，进一步影响情感和行为反应。”麦迪逊威斯康星大学心理学家克里斯多佛·科(Christopher L. Coe)解释道，他的研究领域是心理和环境因素对免疫系统的影响。
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例如，回想一下因流感病倒前一天你的典型感觉。“你觉得很不对劲——愈发疼痛，没有食欲，周身疲倦。”科说道，不是流感，而是流感引起的免疫反应使你有此感受。“你正感受着细胞因子的作用。”细胞因子指的是由多种细胞，包括免疫细胞为传递信号而生成的小分子。
细胞因子在感染期间被大量生成，但其功能不仅限于免疫系统，它们对大脑发育同样重要。当科学家们将细胞因子加入实验室的培养细胞中时，细胞的生长出现了异常。“我们知道高浓度的细胞因子会干扰细胞生长和细胞间连接，”科说道，“母亲的感染就是这样影响到发育未全的胎儿大脑，埋下精神疾病的种子？”
根据科的研究，事情很可能就是这样的。孕妇的免疫反应可以影响到胎盘的功能。胎盘的任务是向胎儿传送激素和营养物质，但当母体正与感染作战时，胎盘的行为似乎稍微起了些变化。在一些情况下，它会促使胎儿自身生成细胞因子；而在另外一些情况下，母体的细胞因子自己会跨越胎盘。“存在着一种混响，一种和声——于是母亲的反应导致了胎儿的反应，即便那里并没有病毒。”科解释道。
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大量的研究支持细胞因子起关键作用这一观点。这些研究表明，根据几十年前收集到的孕妇血液样本，和她们业已成年的孩子的精神病学体征，特定细胞因子(如白细胞间介素-8)的浓度在那些生下易患神经分裂症孩子的母亲血液中显著性地增加。遗传研究发现，两个与精神分裂症有关的基因也与细胞因子的功能有关，而基于动物的研究同样支持这一观点。加州理工学院的帕特森最近进行了一项实验，在实验中，他向孕鼠体内注入了一剂量的人工合成的双链RNA，而非流感病毒。虽然这种作为病毒遗传物质的分子本身并没有表现出像病毒一样的行为，但仍被机体识别成异质，并引发了免疫反应，同时没有其他与感染相关的效应出现。他发现RNA注射孕鼠的后代其行为模式与流感注射孕鼠的后代极为相似，这表明真正影响大脑的是免疫反应，而不是病毒。
防御入侵
免疫系统还会以其他方式不经意地伤害到大脑，不仅仅是胎儿的大脑。虽然现有的科学证据绝大多数都强调精神疾病与产前感染之间的联系，但也有许多研究调查了孩童时期，甚至成年人的感染会通过激发自身免疫反应而引发精神病症状的可能性。与1型糖尿病患者的机体会攻击生成胰岛素的胰腺细胞的机制相类似，特定的感染会诱骗免疫系统去攻击脑细胞。
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导致脓毒性咽喉炎的链球菌可能就是一种这样的感染。1998年，一些医生在对那些患有强迫性神经失调症(OCD)的孩子进行长期研究时注意到，有很少比例的孩子是突然得上OCD的，痉挛症状在感染了A组β-溶血型链球菌后出现。典型的OCD是“那种症状逐渐发展的疾病”，美国国家心理卫生研究所神经科学高级研究员苏珊·斯维度(Susan E. Swedo)说道，“但在那些孩子身上，从完全无症状到症状最严重只经过了24到36个小时。”换句话说，这些孩子在某天一早醒来就得上了OCD或严重的痉挛症。
斯维度与其同事将这种新发现的精神失调症命名为PANDAS：链球菌感染相关小儿自身免疫神经精神失调症。他们相信PANDAS是由感染后免疫系统对大脑的攻击所引起的。链球菌表面的某些蛋白与人体自身生成的蛋白很相似，这帮助它逃脱了宿主的侦测，但最终机体还是发现了它，并开始对其进行攻击。而在此防御过程中，机体也会把自身的蛋白当作攻击对象。一些研究在PANDAS患者体内发现了自体抗体，而另一些研究发现链球菌感染诊断与OCD症状出现之间存在着时间上的关联。
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然而其他研究无法重复这些发现，对PANDAS的诊断也颇富争议。许多专家对链球菌感染和OCD之间存在着如此清楚的因果关系抱有怀疑。“我们非常强烈的感觉到，那些支持感染会导致痉挛的数据不足以得出这样的结论”，约翰霍普金斯大学神经病学家和儿科医生哈维·辛格说道。2005年，辛格与同事对近似数量的PANDAS患者和健康人的血液样本进行了分析，结果并没有发现两组人之间存在着任何显著的抗体差异。
虽然PANDAS富有争议，但许多科学家将其视做解决问题的关键。原因是否出在自身免疫反应，或胎儿大脑发育中断？如果是免疫系统，而不是感染本身应为与感染有关的精神疾病负责的话，问题就简单多了。这同样可以解释为什么那么多不同的感染似乎都与精神疾病有关，流感、风疹、链球菌、疱疹、刚地弓形虫，这些感染对我们身体的作用是那么的不同，但它们使我们做出的反应却是相同的。
终止疾病，在其发作之前
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研究者们希望在他们继续解开精神疾病复杂谜因的同时，也能够越来越接近他们的最终目标： 治愈精神疾病。“最重要的是，如果要对付精神失调症，最好的办法莫过于不让其发生。”哥伦比亚大学的布朗说道。如果感染确实是致病因素，我们能很容易找到许多新办法来加以应对。“我想这仅仅只是冰山的一角。”他说道。
现有的这些少量工作成果甚至涉及到了相关政策。疾病控制预防中心目前建议所有的孕妇都要参加流感疫苗接种——这是一个危险的主张，如果是免疫反应，而不是感染本身导致了胎儿大脑损伤的话。“我不认为他们考虑了这种风险。事实上，我知道他们根本没有考虑过这种风险。”帕特森说，他指的是疾病控制预防中心。“如果这项建议得到重视，每个人都接种了疫苗，结果会发生什么事？”研究者们还无法预测出 产前免疫反应会导致胎儿大脑损伤的概率是多少，但即便不到1%，在全体孕妇中进行的疫苗接种所影响到的孩子也将是成千上万。
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感染——精神疾病连连看
最近的研究发现非常多种微生物感染与精神疾病之间存在着联系，其中既包括产前感染，也包括出生后感染。这里列出一些最确定的关联：
精神分裂症：
产前 流感、风疹、刚地弓形虫、疱疹、莱姆氏病、小儿麻痹症、麻疹
产后 刚地弓形虫、莱姆氏病、衣原体、疱疹
OCD/痉挛失调症：
产前 无关联
产后 链球菌
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躁郁症：
产前 疱疹、刚地弓形虫
产后 疱疹、刚地弓形虫
孤独症：
产前 风疹、疱疹、莱姆氏病
产后 莱姆氏病、支原体(导致“行走性肺炎”的细菌)、梭菌(导致肉毒中毒的细菌)
阿耳茨海默氏病：
产前 疱疹
产后 无关联
托莱氏综合症：
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产前 无关联
产后 支原体
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科学家们还希望这些新见解能够帮助他们开发出预防性的药物疗法，甚至或许能用上已有的那些。少数研究已表明抗精神病药物对免疫系统会产生细微的影响，特拉维夫大学心理学家艾娜·维纳(Ina Weiner)在此基础上更进一步，她想知道是否抗精神病药物能够预防精神分裂症，而不仅仅是在症状出现时加以治疗。维纳在2007年国际脑研究组织会议上解释了她的实验，她向胎鼠施加了一种免疫化学物质，其使许多小鼠出现了相应症状和脑部异常，类似于精神分裂症对人的影响。就像在人身上所发生的，在完全发展成精神分裂症之前，青春期前后的小鼠表现出了早期的认知能力下降迹象。而在这些早期症状刚一显现时就施以抗精神病药物治疗，不仅能预防将来会发生的精神分裂症行为，还防止了大脑产生物理上的改变，如伴随精神分裂症出现的海马萎缩。
将来的药物和疫苗会直接针对感染或免疫系统，控制免疫系统对发育中大脑的干扰，或阻止自身免疫对脑细胞的攻击。“有很多，很多事情可以做。”布朗说道。对于感染对大脑的影响我们知道的越多，我们就越能更好地对导致精神疾病的伤害进行预防。在 上一世纪，科学家们治愈了各种各样由感染引发的生理疾病，希望在21世纪，那些使我们精神生病的感染也将被治愈。 《环球科学》2008.11, http://www.100md.com(wilddonkey)