肝脏CT灌注成像的临床研究现状与展望 .doc
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肝脏CT灌注成像的临床研究现状与展望
杨建勇 黄勇慧
0引言
通常将微循环的血流动力学状态称为灌注?研究发现组织器官的生理性和病理性改变都与其血流灌注变化密切相关,监测器官的血流灌注变化就能够从一个方面揭示组织器官的病理过程,从而尽早地对疾病进行诊断或对其功能状态进行判断?基于这一理论基础,人们探索使用影像技术研究器官灌注状态,从而导致了灌注成像技术的诞生和发展?灌注成像等功能影像研究的兴起代表着传统医学影像向功能影像的飞跃?其中CT灌注成像就是其中较为成熟的功能影像学技术?它不但能通过测量微循环血流量评估组织器官的生理或病理状态,而且具有无创?安全?全面的特点,在心?脑等器官的疾病诊断中已被广泛应用?对于类似于肝、肺等双血供脏器的双期血流灌注量分析方法也在随着人们认识的深入和技术的进步在不断改进?最早详细阐述采用单层螺旋CT分别精确计算肝脏动?门脉灌注量的方法见于Blomley 1995的报道[1]。随着多排螺旋CT的广泛引用,Materne 在2000年提出了使用双入路一房室去卷积模型分析肝脏双期血供[2]?近年来,采用容积扫描技术在短时间内完成对整肝灌注评估的螺旋CT已经进入临床试验阶段,不久将应用于临床?
尽管国内外近年来对于肝脏CT灌注成像的研究进展迅速,但从整体上CT灌注成像的运用仍多局限在临床科研范畴?究其原因,一方面该技术仅为少数大中型医院影像学专业医务人员掌握,临床专科医师对该技术的认识不多,在很大程度上局限了其应用范围?另一方面,不论是传统影像还是临床专科医师对影像诊断的观念多停留在传统影像诊断上,从而忽视了功能影像技术的临床应用价值?因此重视CT灌注成像技术在肝脏病变中的临床价值,通过这一新技术实现对诸多终末期肝病的早期诊断和功能诊断是具有巨大潜力和广阔空间临床应用领域,它将为这些肝脏疾病的治疗提供更好治疗时机和更完善的治疗前评价,引导肝病治疗学跨上更高的台阶?
1.CT灌注成像的基本原理和特点
从20世纪80年代初,Axel等提出了CT灌注成像的理论设想到1991年 Miles将其用于肝?脾?肾等腹部器官灌注量的评价,仅经历了不足10年的时间[3,4]?期间螺旋CT的发明和应用起到了关键的作用?最早研究灌注采用的是核医学的方法?1987年,Peters提出静脉团注示踪剂后,示踪剂自左心室射出,随血流到达所观察组织,其浓度不断升高,最终到达峰值?在此过程中,器官血流量(OBF)与心输出量(CO)的关系可以用公式表示为:OBF/ CO=δk/δa×A/D×α,其中δk为器官时间-放射性曲线的最大斜率;δa为供血动脉时间-放射性曲线的峰值;A为时间-放射性曲线下的面积;D为注射的示踪剂量;α为校正系数?由于心输出量CO=D/A,所以代入上述公式即得OBF=δk/δa×α?因此,根据器官和供血动脉的时间-放射性曲线就可以求出器官的血流量?并认为研究组织的灌注必须满足5个前提条件:①扫描设备的空间分辨率必须足够高,能区分感兴趣的解剖结构及与周围组织的关系;②检测系统的时间分辨率必须足够高,能计算所研究生理过程中时间-变量变化关系;③所测量的信号变化与组织强化的对应关系必须是唯一确定的;④示踪剂所反映的生理过程不受所注入的示踪剂影响;⑤所研究的生理过程在测量计算期间保持稳定[5]?Miles等认为经静脉注入等渗性造影剂具有与放射性示踪剂相同的药物动力学,因而使用具有足够时间分辨率的螺旋CT动态扫描技术便可满足研究组织灌注的条件?上述核医学研究组织灌注的公式也可以用于分析动态增强扫描所获得的时间-密度曲线(time-density curve,TDC)?相对核素扫描,螺旋CT具有更高的空间分辨率,所以可以清楚区分肝脏与其他脏器,并且可以测定腹主动脉和门静脉主干的灌注曲线,为计算肝脏双期灌注量提供了条件[4]?当然CT灌注也存在不足,由于造影剂与核素不同,后者能与血红蛋白结合,灌注过程中不会进入组织间隙,可以完全代表血流灌注的情况?而普通等渗造影剂存在着从血管渗出组织间隙的过程,而增强后组织感兴趣区的CT值的变化是由血管内造影剂浓度和组织间隙造影剂浓度的变化所决定的,因为肝脏TDC受到组织间隙造影剂浓度的影响,所以理论上它并不完全代表毛细血管水平的循环血量?要绝对避免组织间隙影响,最佳选择是血池造影剂?但研究指出在高速短时足量静脉注射普通等渗造影剂时,血浆造影剂浓度变化趋势与肝脏感兴趣区造影剂变化趋势趋于一致,也就是说造影剂外渗组织间隙的影响很小,并且不会残留于组织间隙?这就为肝脏动脉期循环和门脉期循环的区分提供了条件[6]?正是因为MR普通造影剂滞留于组织间隙造成的影响持久,故MR灌注成像对肝脏双期灌注的研究尚不理想?而真正的MR血池造影剂过于昂贵,不适于临床应用?
器官CT灌注成像灌注量的计算方法的获得是数学积分推导过程?在单血供器官中,斜率法采用的灌注量计算为感兴趣区TDC最大斜率除以供血动脉峰值?这种计算方法,需要数据较少,受CT机信噪比的影响小,但由于忽略了卷积因素,所以要求较高的造影剂注射速率来保证器官灌注最大斜率获得前不存在静脉流出(即卷积值)[1]?据文献报道,理想注射速率应在7ml/s以上[7，8]?采用斜率法区分计算肝脏双期血供就更复杂一些?首先通过CT灌注扫描观察不难发现,在正常人,同一灌注扫描层面的多个单血供实质性脏器,比如脾?胰尾?肾皮质等,经过拟和后它们的TDC在变化趋势上均十分类似:它们的起始时间?峰值时间?最大斜率出现时间均几乎完全一致,所不同的仅是其升降斜率和峰值高度?由此可以类推出同时腹部实质性脏器的肝脏在动脉期应也具有相同的TDC曲线,只是因为后期门静脉灌注的参与,使其TDC发生了变化?也就是说,整个肝脏的TDC因为肝动脉期TDC和门静脉期TDC的累加?而动脉期的TDC由于与脾脏等实质脏器存在类似趋势,故可根据脾脏TDC推断出肝脏动脉期TDC,再在原肝脏TDC中剔除动脉期TDC,就可以获得门脉期TDC?由于TDC的获得基于数学公式H=KC+H0, 根据数学推论,可以获知最大斜率之比即为不同实质器官K值之比?将同期肝脾TDC的最大斜率之比计算求得后,再将脾TDC乘以这个比率后绘制出一条TDC即是肝脏动脉期灌注TDC[9]?这种方法虽然容易理解和计算?但是在脾脏出现病理变化时,脾脏TDC就会发生变化,此时使用根据脾脏求得肝动脉期TDC便会有所误差?因此使用斜率法时,取脾脏作为参考计算肝脏动门脉灌注量的方法并非在所有情况都适宜,必要可考虑采用胰腺和肾皮质?
去卷积法克服了斜率法的上述弊端,而且不需要对造影剂注射速率进行严格的要求,使适应检查的病人范围扩大?其基本原理是基于双输入单室药代动力学模型,将感兴趣区的肝脏视为(以肝毛细血管为主的)一个腔室,两个输入-肝动脉和门静脉,其流入率常数分别为k1a?k1p;一个输出-肝静脉,其流出率常数为k2?其计算公式为:CL=∫0t[k1aCa(t'-τa)+ k1pCP(t'-τp)]e-k2(t-t') dt'?式中Ca ?CP? CL分别代表主动脉?门静脉和肝脏的时间-密度曲线;τa?τp分别为造影剂从主动脉和门静脉到肝内感兴趣区所花的时间?Ca ?CP? CL在动态扫描时可以直接测量,因此通过去卷积运算(卷积运算的逆过程)可以求出k1a?k1p和k2?由于k1a+k1p=F×E(F为肝脏灌注量;E为摄取分数,在肝脏可假定其为1.0),继而可算出总肝灌注量TLP= k1a+k1p;肝动脉灌注量HAP= k1a;门静脉灌注量PVP= k1p;分布容积DV=(k1a+k1p)/ k2×%;平均通过时间MTT=1/ k2?这种方法仅需要根据肝脏ROI和肝动脉?门静脉的TDC就能得出上述多个数据,不会受到其他参考脏器本身情况的影响,在实践中也证明其较斜率法更加精确[2,10，11]?但由于其数据易受病人呼吸运动和机器本身噪声影响,故对CT扫描的要求很高,因而档次较低的螺旋CT并不宜使用该计算软件进行灌注量计算?随着技术含量更高的螺旋CT推广应用,相匹配的肝脏去卷积计算软件包也同时被CT供应商开发并提供医院选用,这使得肝脏CT灌注的计算更为快速精确?
2.肝脏CT灌注成像扫描的基本方法
文献报道的灌注成像扫描模式各异,但其基本方法具有以下共同点:①肝脏灌注扫描有别于常规增强扫描方式,它是在扫描床不移动的情况下,对感兴趣层面同层动态扫描若干次?②感兴趣层面常为通过第一肝门的层面或病灶的最大层面?③要求CT机扫描速度要快,扫描一层所花的时间≤1s?④肝脏CT灌注成像时,造影剂的量少于常规增强扫描所要求的量?注射速率为恒定速率?斜率法还要求快速注射,注射速率最好在7ml/s左右,文献报道最高可达20ml/s?去卷积法也要求5-7ml/s?⑤在肝脏首次增强期扫描间隔时间要求均等,通常为2~5s?目前对于含带器官CT灌注成像软件包的螺旋CT一般都会根据其CT机特性提供相应的CT灌注扫描程序以供选择[2,4,12]?
3.肝脏CT灌注成像临床应用
1)关于肝脏CT灌注成像准确性的研究:CT灌注成像最为一种间接测量肝脏血流动力学的技术,从这种方法诞生开始,其参数代表意义如何就为许多学者关注?早期,Cenic?Navabi等进行了一系列动物实验和临床研究并与核医学放射性微球方法做比较,来证实CT灌注计算脑血流方法的有效性,结果表明两者具有很好的相关性[13，14]?同时,Miles等和Blomley等采用CT灌注成像方法将量的结果与核素示踪法测得肝脏灌注值进行比较,证实两种方法具有很好的一致性[1，4，15]?但使用核素显像作为参照?其明显不足之处是核素本身就是一种间接方法,其准确性有限?近年来,我们通过动物实验,采用电磁流量计是被公认为检测血管血流量最直接?最准确?重复性最好的方法来评价CT灌注测定肝脏血流量的准确性[16]?结果发现:二种技术测得的肝血流参数相关分析显示:运用CT动态扫描法与电磁流量仪法测定实验犬肝脏血流量各参数之间均具有显著相关?其中PVP?TLP这两个最重要的肝血流参数呈高度相关?说明在测定这些反映肝脏血流动力学的关键指标方面,CT灌注成像具有与电磁流量仪接近的准确性?
2)CT灌注成像在弥漫性肝病方面的应用
在弥漫性肝病的CT灌注成像研究方面,目前已有较多的报道,主要集中在肝硬化相关问题上?由于临床发现:肝血流动力学的改变与肝硬化门脉高压的治疗方式的选择和预后有关?现行的肝功能检测法判断肝硬化病人对手术的耐受性?手术方案的选择及预后往往不甚准确,致使某些肝功能Child A级的患者术后出现肝性脑病?肝功能进行性恶化,而某些Child C级的患者又失去了手术治疗的机会?研究认为,当门静脉入肝血流量维持在全肝血流量的40%以上,肝脏对高摄取物如氨?胆汁酸?利多卡因等的摄取率接近正常时,分流手术,尤其是分流量较大的术式,必将导致肝性脑病和肝功能的持续恶化,此时以断流术或分流量小的术式为佳?同样,门静脉入肝血流量趋于零,全肝血流量几乎完全由肝动脉所提供,又无肝性脑病表现时,门体分流术式对肝功能的影响不大[17，18]?因此,血流动力学检测对可手术患者在术式的选择及预后的判断方面,远较现行的肝功能检查法准确可信?了解其血流动力学改变情况,对分析病情?指导制订治疗方案,评价疗效及估计预后等有重要的临床意义?1951年Myers和Taylar首次提出嵌塞肝静脉测定法测定肝静脉楔压(wedged hepatic vein pressure, WHVP)[19]?数十年来,此项技术一直是门脉高压症经典检查方法,但这一技术为创伤性的,一般病人很难接受,更难重复测定,阻碍了其在临床的广泛运用?Tsushima等使用CT灌注成像研究肝硬化时发现:肝脏门静脉灌注量与凝血酶原(可作为肝实质损害的一个指标)之间存在正相关(r=0.662),而脾脏灌注量与肝静脉楔压负相关(r=-0.741)?他们认为门静脉灌注量降低可作为肝实质损伤的标志?利用动态CT对肝脏灌注进行定量将来有可能用于评价肝硬化治疗的效果和判断病人的预后[12]?近年来,我们通过大鼠肝硬化病理模型的动物实验,对比大鼠肝硬化病理--血流动力学指标--CT灌注成像的灌注参数,研究发现:随着病理上肝硬化程度的加重,肝脏灌注量呈动态变化过程?在早期表现为肝动脉灌注量?门脉灌注量下降,全肝血流量已有较大幅度的降低;中期,门脉灌注量继续下降,但肝动脉灌注量开始上升,全肝血流量进一步下降;晚期,肝动脉灌注量加大上升的幅度,但并不足以代偿门脉灌注量的降低,全肝血流量继续下降;平均通过时间和表观分布容积呈持续性延长和增加?这一特征提示: CT灌注成像对于肝硬化早期诊断和判断肝硬化程度有较高的临床价值?另外门静脉自由压与门脉灌注量呈显著性负相关性,根据门静脉灌注量,运用直线回归方程能较准确地推算出肝硬化大鼠的门静脉压力,这提示CT灌注成像今后可以作为一种无创?迅速的间接测量门脉压力的有效手段?在测定肝脏灌注参数方面,另一个具有较大研究空间的领域就是肝移植后肝脏血流动力学的评价?既往的研究都表明肝移植后血流动力学存在一个动态变化和渐进性转归的过程,但对于血流灌注量方面仍缺乏直接的依据?研究这种动态变化过程有利于早期诊断肝移植后一些与血流动力学相关的并发症?其中由于动脉和胆道并发症的早期诊断与预后关系密切,功能影像是解决早期诊断的希望所在。最早探讨肝移植后CT灌注成像的是Bader等人,他们对肝移植术后7-14天的病人进行灌注成像的研究,虽然其研究结果目前尚存在一定的争议,但CT灌注成像在该方面的应用价值并没被人否认[20]?我们通过严格筛选术前肝硬化病例,深入探讨肝移植早期血流动力学变化规律,发现终末期肝病肝移植后早期存在肝动脉和门静脉灌注量均增加的现象?并根据这一变化对肝移植后早期血管并发症病例进行诊断,显示出CT灌注成像相对其它影像手段在诊断灵敏度?阳性预测价值上的优势,提示其可用于肝移植后并发症的早期诊断?
3) CT灌注成像在肝内局限性病灶诊断中的意义
小肝癌的诊断是传统影像学的难点?既往病理学研究表明:由于肝癌所致的血运改变均会导致病变及周围肝脏的灌注异常,并常先于形态学改变出现,故利用灌注成像技术分析肝内结节性病变,对早期小肝癌的诊断大有帮助。肝脏的结节性病变可分为再生结节?不同级别的不典型增生结节及不同分化的肝细胞肝癌?单纯肝硬化结节为非肿瘤性病变,在出现不典型增生前为门静脉供血。不典型增生结节可恶变为肝细胞肝癌。前者与早期肝细胞肝癌常含有残留的汇管区,提示他们由动脉及门静脉同时供血?而多数研究认为典型肝癌为肝动脉供血,且引流血管为包膜周围的门静脉[21]?Honda等对比肝癌病灶与周围肝实质的血管分布,发现随肝癌进展,病灶内的肿瘤动脉比例增加,但正常动脉及门静脉的比例减少[22]。Kudo将癌变过程分为5型:初期为Ⅰ型,表现为门静脉灌注,动脉低血供;接下来为Ⅱ型,表现为动脉及门静脉血供均下降;其后表现为动脉血供增加,呈等血供(Ⅲ型),然后是高血供(Ⅳ型);另一种癌变过程为从Ⅰ型到V型,即低血供背景内点状血管影,且病变部分为门静脉供血[23]?肝癌的另一血运异常是出现动静脉短路?这些特征性变化均可以通过灌注成像检测到?对于肝转移瘤的早期诊断,研究表明CT灌注成像也可提供重要信息。Blomley和Miles的研究表明转移瘤周边部分肝动脉灌注较中央部分高,而其邻近肝组织肝动脉灌注较低?如果邻近肝组织肝动脉灌注升高,则提示邻近肝组织可能已发生恶变?有转移瘤的肝脏,形态上看似正常的区域,其血流动力学可能已发生改变,即HAP?HAI升高?这可能与肝内存在微转移灶有关,这些微转移由于太小而在常规CT或MR上均不能显示。存在这些转移灶的肝脏作为一个整体存在盗血现象?他们认为由于肝动脉和门静脉在肝窦混合时产生的直接阻抗效应,正常肝脏肝动脉灌注和门静脉灌注存在互补,即肝动脉灌注降低而门静脉灌注升高,反之亦然?但转移瘤邻近肝组织,肝动脉灌注和门静脉灌注之间为平行关系,即肝动脉灌注升高会导致门静脉灌注亦相应地升高?这可能是由于新生的门静脉小血管是起引流作用而非对转移瘤供血[1,24]。此外Leggett等对27例结?直肠癌病人进行肝CT灌注成像,评价其对肝隐性转移瘤诊断价值?其中11例为隐性转移瘤,16例无转移?结果显示,27例病人的 HAP中位值明显高于正常对照组?用HAP>0.25 ml/min/ml作为诊断阈值,诊断隐性转移瘤和无转移瘤的敏感度分别为82%和38%,两者间有统计学差别,故认为HAP升高可作为肝内转移瘤的一个指标,且HAP>0.25ml/min/ml可作为判断肝隐性转移瘤的最佳阈值?27例病人中8例随诊病人中(2-7个月),3例有转移者则继续进展病例的 HPP均小于0.25ml/min/ml,因此他们认为HPP减少可提示病变进展[25]?Dugdale等的研究也发现肝转移瘤与肝动脉灌注增加相关,且发现没有明显病灶的动脉期强化增加预示病人在其后的18个月内会出现可观察到的转移灶[26]。可见在肝内局限性病灶的早期诊断方面,CT灌注成像可以提供很多有价值的信息。......（后略) ......
肝脏CT灌注成像的临床研究现状与展望
杨建勇 黄勇慧
0引言
通常将微循环的血流动力学状态称为灌注?研究发现组织器官的生理性和病理性改变都与其血流灌注变化密切相关,监测器官的血流灌注变化就能够从一个方面揭示组织器官的病理过程,从而尽早地对疾病进行诊断或对其功能状态进行判断?基于这一理论基础,人们探索使用影像技术研究器官灌注状态,从而导致了灌注成像技术的诞生和发展?灌注成像等功能影像研究的兴起代表着传统医学影像向功能影像的飞跃?其中CT灌注成像就是其中较为成熟的功能影像学技术?它不但能通过测量微循环血流量评估组织器官的生理或病理状态,而且具有无创?安全?全面的特点,在心?脑等器官的疾病诊断中已被广泛应用?对于类似于肝、肺等双血供脏器的双期血流灌注量分析方法也在随着人们认识的深入和技术的进步在不断改进?最早详细阐述采用单层螺旋CT分别精确计算肝脏动?门脉灌注量的方法见于Blomley 1995的报道[1]。随着多排螺旋CT的广泛引用,Materne 在2000年提出了使用双入路一房室去卷积模型分析肝脏双期血供[2]?近年来,采用容积扫描技术在短时间内完成对整肝灌注评估的螺旋CT已经进入临床试验阶段,不久将应用于临床?
尽管国内外近年来对于肝脏CT灌注成像的研究进展迅速,但从整体上CT灌注成像的运用仍多局限在临床科研范畴?究其原因,一方面该技术仅为少数大中型医院影像学专业医务人员掌握,临床专科医师对该技术的认识不多,在很大程度上局限了其应用范围?另一方面,不论是传统影像还是临床专科医师对影像诊断的观念多停留在传统影像诊断上,从而忽视了功能影像技术的临床应用价值?因此重视CT灌注成像技术在肝脏病变中的临床价值,通过这一新技术实现对诸多终末期肝病的早期诊断和功能诊断是具有巨大潜力和广阔空间临床应用领域,它将为这些肝脏疾病的治疗提供更好治疗时机和更完善的治疗前评价,引导肝病治疗学跨上更高的台阶?
1.CT灌注成像的基本原理和特点
从20世纪80年代初,Axel等提出了CT灌注成像的理论设想到1991年 Miles将其用于肝?脾?肾等腹部器官灌注量的评价,仅经历了不足10年的时间[3,4]?期间螺旋CT的发明和应用起到了关键的作用?最早研究灌注采用的是核医学的方法?1987年,Peters提出静脉团注示踪剂后,示踪剂自左心室射出,随血流到达所观察组织,其浓度不断升高,最终到达峰值?在此过程中,器官血流量(OBF)与心输出量(CO)的关系可以用公式表示为:OBF/ CO=δk/δa×A/D×α,其中δk为器官时间-放射性曲线的最大斜率;δa为供血动脉时间-放射性曲线的峰值;A为时间-放射性曲线下的面积;D为注射的示踪剂量;α为校正系数?由于心输出量CO=D/A,所以代入上述公式即得OBF=δk/δa×α?因此,根据器官和供血动脉的时间-放射性曲线就可以求出器官的血流量?并认为研究组织的灌注必须满足5个前提条件:①扫描设备的空间分辨率必须足够高,能区分感兴趣的解剖结构及与周围组织的关系;②检测系统的时间分辨率必须足够高,能计算所研究生理过程中时间-变量变化关系;③所测量的信号变化与组织强化的对应关系必须是唯一确定的;④示踪剂所反映的生理过程不受所注入的示踪剂影响;⑤所研究的生理过程在测量计算期间保持稳定[5]?Miles等认为经静脉注入等渗性造影剂具有与放射性示踪剂相同的药物动力学,因而使用具有足够时间分辨率的螺旋CT动态扫描技术便可满足研究组织灌注的条件?上述核医学研究组织灌注的公式也可以用于分析动态增强扫描所获得的时间-密度曲线(time-density curve,TDC)?相对核素扫描,螺旋CT具有更高的空间分辨率,所以可以清楚区分肝脏与其他脏器,并且可以测定腹主动脉和门静脉主干的灌注曲线,为计算肝脏双期灌注量提供了条件[4]?当然CT灌注也存在不足,由于造影剂与核素不同,后者能与血红蛋白结合,灌注过程中不会进入组织间隙,可以完全代表血流灌注的情况?而普通等渗造影剂存在着从血管渗出组织间隙的过程,而增强后组织感兴趣区的CT值的变化是由血管内造影剂浓度和组织间隙造影剂浓度的变化所决定的,因为肝脏TDC受到组织间隙造影剂浓度的影响,所以理论上它并不完全代表毛细血管水平的循环血量?要绝对避免组织间隙影响,最佳选择是血池造影剂?但研究指出在高速短时足量静脉注射普通等渗造影剂时,血浆造影剂浓度变化趋势与肝脏感兴趣区造影剂变化趋势趋于一致,也就是说造影剂外渗组织间隙的影响很小,并且不会残留于组织间隙?这就为肝脏动脉期循环和门脉期循环的区分提供了条件[6]?正是因为MR普通造影剂滞留于组织间隙造成的影响持久,故MR灌注成像对肝脏双期灌注的研究尚不理想?而真正的MR血池造影剂过于昂贵,不适于临床应用?
器官CT灌注成像灌注量的计算方法的获得是数学积分推导过程?在单血供器官中,斜率法采用的灌注量计算为感兴趣区TDC最大斜率除以供血动脉峰值?这种计算方法,需要数据较少,受CT机信噪比的影响小,但由于忽略了卷积因素,所以要求较高的造影剂注射速率来保证器官灌注最大斜率获得前不存在静脉流出(即卷积值)[1]?据文献报道,理想注射速率应在7ml/s以上[7，8]?采用斜率法区分计算肝脏双期血供就更复杂一些?首先通过CT灌注扫描观察不难发现,在正常人,同一灌注扫描层面的多个单血供实质性脏器,比如脾?胰尾?肾皮质等,经过拟和后它们的TDC在变化趋势上均十分类似:它们的起始时间?峰值时间?最大斜率出现时间均几乎完全一致,所不同的仅是其升降斜率和峰值高度?由此可以类推出同时腹部实质性脏器的肝脏在动脉期应也具有相同的TDC曲线,只是因为后期门静脉灌注的参与,使其TDC发生了变化?也就是说,整个肝脏的TDC因为肝动脉期TDC和门静脉期TDC的累加?而动脉期的TDC由于与脾脏等实质脏器存在类似趋势,故可根据脾脏TDC推断出肝脏动脉期TDC,再在原肝脏TDC中剔除动脉期TDC,就可以获得门脉期TDC?由于TDC的获得基于数学公式H=KC+H0, 根据数学推论,可以获知最大斜率之比即为不同实质器官K值之比?将同期肝脾TDC的最大斜率之比计算求得后,再将脾TDC乘以这个比率后绘制出一条TDC即是肝脏动脉期灌注TDC[9]?这种方法虽然容易理解和计算?但是在脾脏出现病理变化时,脾脏TDC就会发生变化,此时使用根据脾脏求得肝动脉期TDC便会有所误差?因此使用斜率法时,取脾脏作为参考计算肝脏动门脉灌注量的方法并非在所有情况都适宜,必要可考虑采用胰腺和肾皮质?
去卷积法克服了斜率法的上述弊端,而且不需要对造影剂注射速率进行严格的要求,使适应检查的病人范围扩大?其基本原理是基于双输入单室药代动力学模型,将感兴趣区的肝脏视为(以肝毛细血管为主的)一个腔室,两个输入-肝动脉和门静脉,其流入率常数分别为k1a?k1p;一个输出-肝静脉,其流出率常数为k2?其计算公式为:CL=∫0t[k1aCa(t'-τa)+ k1pCP(t'-τp)]e-k2(t-t') dt'?式中Ca ?CP? CL分别代表主动脉?门静脉和肝脏的时间-密度曲线;τa?τp分别为造影剂从主动脉和门静脉到肝内感兴趣区所花的时间?Ca ?CP? CL在动态扫描时可以直接测量,因此通过去卷积运算(卷积运算的逆过程)可以求出k1a?k1p和k2?由于k1a+k1p=F×E(F为肝脏灌注量;E为摄取分数,在肝脏可假定其为1.0),继而可算出总肝灌注量TLP= k1a+k1p;肝动脉灌注量HAP= k1a;门静脉灌注量PVP= k1p;分布容积DV=(k1a+k1p)/ k2×%;平均通过时间MTT=1/ k2?这种方法仅需要根据肝脏ROI和肝动脉?门静脉的TDC就能得出上述多个数据,不会受到其他参考脏器本身情况的影响,在实践中也证明其较斜率法更加精确[2,10，11]?但由于其数据易受病人呼吸运动和机器本身噪声影响,故对CT扫描的要求很高,因而档次较低的螺旋CT并不宜使用该计算软件进行灌注量计算?随着技术含量更高的螺旋CT推广应用,相匹配的肝脏去卷积计算软件包也同时被CT供应商开发并提供医院选用,这使得肝脏CT灌注的计算更为快速精确?
2.肝脏CT灌注成像扫描的基本方法
文献报道的灌注成像扫描模式各异,但其基本方法具有以下共同点:①肝脏灌注扫描有别于常规增强扫描方式,它是在扫描床不移动的情况下,对感兴趣层面同层动态扫描若干次?②感兴趣层面常为通过第一肝门的层面或病灶的最大层面?③要求CT机扫描速度要快,扫描一层所花的时间≤1s?④肝脏CT灌注成像时,造影剂的量少于常规增强扫描所要求的量?注射速率为恒定速率?斜率法还要求快速注射,注射速率最好在7ml/s左右,文献报道最高可达20ml/s?去卷积法也要求5-7ml/s?⑤在肝脏首次增强期扫描间隔时间要求均等,通常为2~5s?目前对于含带器官CT灌注成像软件包的螺旋CT一般都会根据其CT机特性提供相应的CT灌注扫描程序以供选择[2,4,12]?
3.肝脏CT灌注成像临床应用
1)关于肝脏CT灌注成像准确性的研究:CT灌注成像最为一种间接测量肝脏血流动力学的技术,从这种方法诞生开始,其参数代表意义如何就为许多学者关注?早期,Cenic?Navabi等进行了一系列动物实验和临床研究并与核医学放射性微球方法做比较,来证实CT灌注计算脑血流方法的有效性,结果表明两者具有很好的相关性[13，14]?同时,Miles等和Blomley等采用CT灌注成像方法将量的结果与核素示踪法测得肝脏灌注值进行比较,证实两种方法具有很好的一致性[1，4，15]?但使用核素显像作为参照?其明显不足之处是核素本身就是一种间接方法,其准确性有限?近年来,我们通过动物实验,采用电磁流量计是被公认为检测血管血流量最直接?最准确?重复性最好的方法来评价CT灌注测定肝脏血流量的准确性[16]?结果发现:二种技术测得的肝血流参数相关分析显示:运用CT动态扫描法与电磁流量仪法测定实验犬肝脏血流量各参数之间均具有显著相关?其中PVP?TLP这两个最重要的肝血流参数呈高度相关?说明在测定这些反映肝脏血流动力学的关键指标方面,CT灌注成像具有与电磁流量仪接近的准确性?
2)CT灌注成像在弥漫性肝病方面的应用
在弥漫性肝病的CT灌注成像研究方面,目前已有较多的报道,主要集中在肝硬化相关问题上?由于临床发现:肝血流动力学的改变与肝硬化门脉高压的治疗方式的选择和预后有关?现行的肝功能检测法判断肝硬化病人对手术的耐受性?手术方案的选择及预后往往不甚准确,致使某些肝功能Child A级的患者术后出现肝性脑病?肝功能进行性恶化,而某些Child C级的患者又失去了手术治疗的机会?研究认为,当门静脉入肝血流量维持在全肝血流量的40%以上,肝脏对高摄取物如氨?胆汁酸?利多卡因等的摄取率接近正常时,分流手术,尤其是分流量较大的术式,必将导致肝性脑病和肝功能的持续恶化,此时以断流术或分流量小的术式为佳?同样,门静脉入肝血流量趋于零,全肝血流量几乎完全由肝动脉所提供,又无肝性脑病表现时,门体分流术式对肝功能的影响不大[17，18]?因此,血流动力学检测对可手术患者在术式的选择及预后的判断方面,远较现行的肝功能检查法准确可信?了解其血流动力学改变情况,对分析病情?指导制订治疗方案,评价疗效及估计预后等有重要的临床意义?1951年Myers和Taylar首次提出嵌塞肝静脉测定法测定肝静脉楔压(wedged hepatic vein pressure, WHVP)[19]?数十年来,此项技术一直是门脉高压症经典检查方法,但这一技术为创伤性的,一般病人很难接受,更难重复测定,阻碍了其在临床的广泛运用?Tsushima等使用CT灌注成像研究肝硬化时发现:肝脏门静脉灌注量与凝血酶原(可作为肝实质损害的一个指标)之间存在正相关(r=0.662),而脾脏灌注量与肝静脉楔压负相关(r=-0.741)?他们认为门静脉灌注量降低可作为肝实质损伤的标志?利用动态CT对肝脏灌注进行定量将来有可能用于评价肝硬化治疗的效果和判断病人的预后[12]?近年来,我们通过大鼠肝硬化病理模型的动物实验,对比大鼠肝硬化病理--血流动力学指标--CT灌注成像的灌注参数,研究发现:随着病理上肝硬化程度的加重,肝脏灌注量呈动态变化过程?在早期表现为肝动脉灌注量?门脉灌注量下降,全肝血流量已有较大幅度的降低;中期,门脉灌注量继续下降,但肝动脉灌注量开始上升,全肝血流量进一步下降;晚期,肝动脉灌注量加大上升的幅度,但并不足以代偿门脉灌注量的降低,全肝血流量继续下降;平均通过时间和表观分布容积呈持续性延长和增加?这一特征提示: CT灌注成像对于肝硬化早期诊断和判断肝硬化程度有较高的临床价值?另外门静脉自由压与门脉灌注量呈显著性负相关性,根据门静脉灌注量,运用直线回归方程能较准确地推算出肝硬化大鼠的门静脉压力,这提示CT灌注成像今后可以作为一种无创?迅速的间接测量门脉压力的有效手段?在测定肝脏灌注参数方面,另一个具有较大研究空间的领域就是肝移植后肝脏血流动力学的评价?既往的研究都表明肝移植后血流动力学存在一个动态变化和渐进性转归的过程,但对于血流灌注量方面仍缺乏直接的依据?研究这种动态变化过程有利于早期诊断肝移植后一些与血流动力学相关的并发症?其中由于动脉和胆道并发症的早期诊断与预后关系密切,功能影像是解决早期诊断的希望所在。最早探讨肝移植后CT灌注成像的是Bader等人,他们对肝移植术后7-14天的病人进行灌注成像的研究,虽然其研究结果目前尚存在一定的争议,但CT灌注成像在该方面的应用价值并没被人否认[20]?我们通过严格筛选术前肝硬化病例,深入探讨肝移植早期血流动力学变化规律,发现终末期肝病肝移植后早期存在肝动脉和门静脉灌注量均增加的现象?并根据这一变化对肝移植后早期血管并发症病例进行诊断,显示出CT灌注成像相对其它影像手段在诊断灵敏度?阳性预测价值上的优势,提示其可用于肝移植后并发症的早期诊断?
3) CT灌注成像在肝内局限性病灶诊断中的意义
小肝癌的诊断是传统影像学的难点?既往病理学研究表明:由于肝癌所致的血运改变均会导致病变及周围肝脏的灌注异常,并常先于形态学改变出现,故利用灌注成像技术分析肝内结节性病变,对早期小肝癌的诊断大有帮助。肝脏的结节性病变可分为再生结节?不同级别的不典型增生结节及不同分化的肝细胞肝癌?单纯肝硬化结节为非肿瘤性病变,在出现不典型增生前为门静脉供血。不典型增生结节可恶变为肝细胞肝癌。前者与早期肝细胞肝癌常含有残留的汇管区,提示他们由动脉及门静脉同时供血?而多数研究认为典型肝癌为肝动脉供血,且引流血管为包膜周围的门静脉[21]?Honda等对比肝癌病灶与周围肝实质的血管分布,发现随肝癌进展,病灶内的肿瘤动脉比例增加,但正常动脉及门静脉的比例减少[22]。Kudo将癌变过程分为5型:初期为Ⅰ型,表现为门静脉灌注,动脉低血供;接下来为Ⅱ型,表现为动脉及门静脉血供均下降;其后表现为动脉血供增加,呈等血供(Ⅲ型),然后是高血供(Ⅳ型);另一种癌变过程为从Ⅰ型到V型,即低血供背景内点状血管影,且病变部分为门静脉供血[23]?肝癌的另一血运异常是出现动静脉短路?这些特征性变化均可以通过灌注成像检测到?对于肝转移瘤的早期诊断,研究表明CT灌注成像也可提供重要信息。Blomley和Miles的研究表明转移瘤周边部分肝动脉灌注较中央部分高,而其邻近肝组织肝动脉灌注较低?如果邻近肝组织肝动脉灌注升高,则提示邻近肝组织可能已发生恶变?有转移瘤的肝脏,形态上看似正常的区域,其血流动力学可能已发生改变,即HAP?HAI升高?这可能与肝内存在微转移灶有关,这些微转移由于太小而在常规CT或MR上均不能显示。存在这些转移灶的肝脏作为一个整体存在盗血现象?他们认为由于肝动脉和门静脉在肝窦混合时产生的直接阻抗效应,正常肝脏肝动脉灌注和门静脉灌注存在互补,即肝动脉灌注降低而门静脉灌注升高,反之亦然?但转移瘤邻近肝组织,肝动脉灌注和门静脉灌注之间为平行关系,即肝动脉灌注升高会导致门静脉灌注亦相应地升高?这可能是由于新生的门静脉小血管是起引流作用而非对转移瘤供血[1,24]。此外Leggett等对27例结?直肠癌病人进行肝CT灌注成像,评价其对肝隐性转移瘤诊断价值?其中11例为隐性转移瘤,16例无转移?结果显示,27例病人的 HAP中位值明显高于正常对照组?用HAP>0.25 ml/min/ml作为诊断阈值,诊断隐性转移瘤和无转移瘤的敏感度分别为82%和38%,两者间有统计学差别,故认为HAP升高可作为肝内转移瘤的一个指标,且HAP>0.25ml/min/ml可作为判断肝隐性转移瘤的最佳阈值?27例病人中8例随诊病人中(2-7个月),3例有转移者则继续进展病例的 HPP均小于0.25ml/min/ml,因此他们认为HPP减少可提示病变进展[25]?Dugdale等的研究也发现肝转移瘤与肝动脉灌注增加相关,且发现没有明显病灶的动脉期强化增加预示病人在其后的18个月内会出现可观察到的转移灶[26]。可见在肝内局限性病灶的早期诊断方面,CT灌注成像可以提供很多有价值的信息。......（后略) ......
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