亚胺培南和美罗培南药物性肝损害.ppt
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亚胺培南和美罗培南药物性肝损害
药物临床信息参考 MCDEX
人民医院药剂科临床药学组
一、病历
* 汪**，男，54岁，住院号：815771入院日期：2008年8月8日因?°腹部重伤后5月，突发呼吸困难1周?±入外科ICU。
* 入院诊断：1.挤压伤、肺栓塞。2.呼吸困难待查。3.感染性休克。处理上给予：8月20日倍能：1g,q8h，ivgtt抗感染治疗。
* 患者从8月26日开始出现皮肤、巩膜黄染，肝酶指标和总胆红素，结合胆红素均高于正常值上限，并且从8月26日至9月2日出现进行性升高，患者精神差。9月1日：总胆红素：220umol/L(0-20) ，结合胆红素：186umol/L(0-5) 。
* 9月2日停用倍能，加用易善复和双益健保肝，思美泰退黄，请求血液中心进行血液透析。9月3日起肝酶和胆红素指标逐渐下降，至9月8日，皮肤、巩膜黄染较前好转。总胆红素：29.2umol/L ，结合胆红素：0umol/L 。
* 考虑：美罗培南引起的药物性肝损害。
* 临床提出问题：
①是否有文献确切报道过美罗培南类似不良
反应？发生率如何？
②不良反应发生是否与药物应用剂量有关？
③给药方式？
二、亚胺培南和美罗培南的比较
* 现状
* 化学式
* 作用机制
* 抗菌谱
* 耐药机制
* 药代动力学
* 药效学
* 不良反应
* 疗效系统评价
* 给药方案
1.现状
2.化学式
* 以亚胺培南为代表的第1代碳青霉烯类抗生素易
* 受肾脱氢肽酶破坏，故需联合用药。以美罗培南为代
* 表的碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而获得
* 了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。
3.作用机制
共同特点：
①抗菌谱广：G+,G-,需厌氧菌均有效，对真菌无效；
②抗菌作用强：抑制细菌细胞壁上蛋白质的合成，对G-是与PBP2，PBP3结合；对G+是与PBP1，PBP2结合，导致细菌形成无壁球状体，迅速肿胀、溶解而死亡；
③对多数细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定；
④具有PAE。碳青霉烯类药物对G+,G-呈明显的浓度依赖关系和时间依赖性。
结合的PBP：
①亚胺培南：PBP2， PBP1a，PBP1b
②美罗培南：PBP2， PBP3 ，PBP1a，PBP1b
PBP2：细菌变形为球形，初期杀菌能力强，易被巨噬细胞吞噬。
PBP3：细菌变形为条形，初期杀菌能力不强，不易被巨噬细胞吞噬。
4.抗菌谱
* 可
5.耐药机制
以铜绿假单胞菌为例：
* 院内获得性
* 呼吸机相关性肺炎的首位病因
* 引起的菌血症死亡率70%
* 所有广谱抗菌素对其耐药已升高。
膜孔蛋白(OprD) 丢失： (亚胺培南和美罗培南)
膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性氨基酸，碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内，膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药。
交叉耐药的机制：假单胞菌属
* MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药，是最常见的耐药机制。但亚胺培南则不同。
* 通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐药。区别之一在于，美罗培南选择性更强。
* 抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性。
* 氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药
* 第三代头孢菌素可能引起对碳青霉烯的耐药性，第三代头孢菌素能够引发多重耐药。
6.药代动力学
脑脊液浓度：
亚胺培南(1g)：正常脑组织：0.6-0.9mg/L；脑
膜炎：1.1-2.3mg/L；
美罗培南(1g) ： 0.1-2.8mg/L；
美罗培南(2g) ： 0.3-6.5mg/L；
7.药效学
①评价指标：%T>MIC
②抗生素后效应：PAE
亚胺培南：铜绿假单胞：4h；大肠埃希：2h；
美罗培南：铜绿假单胞：5h；大肠埃希：4h；
美罗培南略长
* 碳青霉烯类药物对G+和G-呈明显的浓度依赖关系，随着药物浓度的增加，PAE均有增加的趋势，但过高的浓度并不能使PAE增加，却使药物的毒副作用增加.
* 同时，PAE也具有时间依赖性，药物与受试菌株的接触时间越长，PAE越长。
8.不良反应
* 作者结论：美罗培南的中枢耐受性和胃肠道耐受性更好，肝损害略高于亚胺培南，并且不良反应与剂量无相关性。
系统评价(Systematic Review；SR)是针对
某一具体临床问题，系统、全面地收集全世界已
发表或未发表的相关临床研究文章，采用临床流
行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合
标准的文献，并进行定性或定量分析，得出可靠
的综合结论的过程。
①纳入标准:
* 随机对照试验.
* 成年人(年龄>16岁)
* 患有下呼吸道感染 (LRTI),腹腔感染 (IAI), 皮肤和软组织感染, 尿路感染 (UTI) or 败血症
* 使用等效剂量的亚胺培南/西司他丁和美罗培南，并且给药间隔也相同
* 两组的辅助治疗措施相同
②判效指标：
主要指标：病死率
次要指标：临床反应：临床感染症状的治愈或者
进展
生物学反应：病原菌的清除
不良反应发生率：
③统计和异质性处理：Revman4.2
④敏感性分析：通过改变纳入排除标准和转换统
计学模型
⑤流程图
⑥结果：病死率：9个RCT
临床症状反应：27个RCT
生物学反应：22个RCT
不良反应：18个RCT
作者结论：相比亚胺培南/西司他丁，美罗培南不
论是在临床有效性和生物学有效性上均有显著优
势，在总体不良反应上也显著低于亚胺培南/西司
他丁，但两组的病死率没有显著性差异。
10.给药方案
①增加给药剂量
* 增加剂量可增加%T>MIC
* 不是首先推荐的方法
* β-内酰胺药的每次给药量加倍，Cmax大幅度提高，但%T>MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加
* 增加每日给药次数是使%T>MIC最大化的更高效率的方法。
③延长点滴时间或持续给药
美罗培南3小时点滴给药有效的临床病例
回答临床问题：
①是否有文献确切报道过美罗培南肝损害不良反应？发生率？
有相关报道，肝损害发生率略高于亚胺培南!
②不良反应发生是否与药物应用剂量有关？
无关!
③应用的方式和剂量？
3小时连续静脉滴注!
小结
* 化学式：美罗培南对肾脱氢肽酶稳定
* 作用机制：美罗培南释放内毒素多
* 抗菌谱：亚胺培南对G+抗菌活性略强；对于铜绿等G-，美罗培南强于亚胺培南
* 耐药机制：蛋白孔道的丢失，外排泵，碳氢霉烯酶
* 药代动力学：美罗培南脑脊液浓度高
* 药效学：均具有PAE，美罗培南略长
* 不良反应：美罗培南中枢耐受性好，肝损害发生率略高于亚胺培南
* 疗效系统评价：相比亚胺培南/西司他丁，美罗培南不论是在临床有效性和生物学有效性上均有显著优势，在总体不良反应上也显著低于亚胺培南/西司他丁，但两组的病死率没有显著性差异
* 给药方案：缩短给药间隔/增加给药频率，延长点滴时间或持续给药
参考文献
* Steven J. Edwards a, Cathy E. Emmas a and Helen E.Campbell b. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Current medical research and opinion，2005, 21, (5):785-794
* Zhanel GG; Wiebe R; Dilay L; Thomson K; Rubinstein E; Hoban DJ; Noreddin AM; Karlowsky JA .Comparative review ofthe carpenems. Drugs. 2007,67(7):1027-52
* 黄金竹，母连军.碳青霉烯类抗生素的研究概况.国外医药抗生素分册.2007 ,28 (4):145-154.
* Peter Linden. Safety Profile of MeropenemAn Updated Review of Over 6000 Patients Treatedwith Meropenem. Drug Safety 2007; 30 (8): 657-668.
* Miriam Hurst and Harriet M. Lamb. Meropenem A Review of its Use in Patients in Intensive Care. Drugs 2000 Mar; 59 (3): 653-680
* Kuti, J.L., et al Empiric Treatment of Multidrug-Resistant Burkholderia cepacia Lung Exacerbation in a Patient with Cystic Fibrosis:Application of Pharmacodynamic Concepts to Meropenem Therapy. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5.
《药物临床信息参考MCDEX2008》电子版
请发送邮件acrpchina@126.com到索取。
亚胺培南和美罗培南药物性肝损害
药物临床信息参考 MCDEX
人民医院药剂科临床药学组
一、病历
* 汪**，男，54岁，住院号：815771入院日期：2008年8月8日因?°腹部重伤后5月，突发呼吸困难1周?±入外科ICU。
* 入院诊断：1.挤压伤、肺栓塞。2.呼吸困难待查。3.感染性休克。处理上给予：8月20日倍能：1g,q8h，ivgtt抗感染治疗。
* 患者从8月26日开始出现皮肤、巩膜黄染，肝酶指标和总胆红素，结合胆红素均高于正常值上限，并且从8月26日至9月2日出现进行性升高，患者精神差。9月1日：总胆红素：220umol/L(0-20) ，结合胆红素：186umol/L(0-5) 。
* 9月2日停用倍能，加用易善复和双益健保肝，思美泰退黄，请求血液中心进行血液透析。9月3日起肝酶和胆红素指标逐渐下降，至9月8日，皮肤、巩膜黄染较前好转。总胆红素：29.2umol/L ，结合胆红素：0umol/L 。
* 考虑：美罗培南引起的药物性肝损害。
* 临床提出问题：
①是否有文献确切报道过美罗培南类似不良
反应？发生率如何？
②不良反应发生是否与药物应用剂量有关？
③给药方式？
二、亚胺培南和美罗培南的比较
* 现状
* 化学式
* 作用机制
* 抗菌谱
* 耐药机制
* 药代动力学
* 药效学
* 不良反应
* 疗效系统评价
* 给药方案
1.现状
2.化学式
* 以亚胺培南为代表的第1代碳青霉烯类抗生素易
* 受肾脱氢肽酶破坏，故需联合用药。以美罗培南为代
* 表的碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而获得
* 了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。
3.作用机制
共同特点：
①抗菌谱广：G+,G-,需厌氧菌均有效，对真菌无效；
②抗菌作用强：抑制细菌细胞壁上蛋白质的合成，对G-是与PBP2，PBP3结合；对G+是与PBP1，PBP2结合，导致细菌形成无壁球状体，迅速肿胀、溶解而死亡；
③对多数细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定；
④具有PAE。碳青霉烯类药物对G+,G-呈明显的浓度依赖关系和时间依赖性。
结合的PBP：
①亚胺培南：PBP2， PBP1a，PBP1b
②美罗培南：PBP2， PBP3 ，PBP1a，PBP1b
PBP2：细菌变形为球形，初期杀菌能力强，易被巨噬细胞吞噬。
PBP3：细菌变形为条形，初期杀菌能力不强，不易被巨噬细胞吞噬。
4.抗菌谱
* 可
5.耐药机制
以铜绿假单胞菌为例：
* 院内获得性
* 呼吸机相关性肺炎的首位病因
* 引起的菌血症死亡率70%
* 所有广谱抗菌素对其耐药已升高。
膜孔蛋白(OprD) 丢失： (亚胺培南和美罗培南)
膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性氨基酸，碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内，膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药。
交叉耐药的机制：假单胞菌属
* MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药，是最常见的耐药机制。但亚胺培南则不同。
* 通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐药。区别之一在于，美罗培南选择性更强。
* 抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性。
* 氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药
* 第三代头孢菌素可能引起对碳青霉烯的耐药性，第三代头孢菌素能够引发多重耐药。
6.药代动力学
脑脊液浓度：
亚胺培南(1g)：正常脑组织：0.6-0.9mg/L；脑
膜炎：1.1-2.3mg/L；
美罗培南(1g) ： 0.1-2.8mg/L；
美罗培南(2g) ： 0.3-6.5mg/L；
7.药效学
①评价指标：%T>MIC
②抗生素后效应：PAE
亚胺培南：铜绿假单胞：4h；大肠埃希：2h；
美罗培南：铜绿假单胞：5h；大肠埃希：4h；
美罗培南略长
* 碳青霉烯类药物对G+和G-呈明显的浓度依赖关系，随着药物浓度的增加，PAE均有增加的趋势，但过高的浓度并不能使PAE增加，却使药物的毒副作用增加.
* 同时，PAE也具有时间依赖性，药物与受试菌株的接触时间越长，PAE越长。
8.不良反应
* 作者结论：美罗培南的中枢耐受性和胃肠道耐受性更好，肝损害略高于亚胺培南，并且不良反应与剂量无相关性。
系统评价(Systematic Review；SR)是针对
某一具体临床问题，系统、全面地收集全世界已
发表或未发表的相关临床研究文章，采用临床流
行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合
标准的文献，并进行定性或定量分析，得出可靠
的综合结论的过程。
①纳入标准:
* 随机对照试验.
* 成年人(年龄>16岁)
* 患有下呼吸道感染 (LRTI),腹腔感染 (IAI), 皮肤和软组织感染, 尿路感染 (UTI) or 败血症
* 使用等效剂量的亚胺培南/西司他丁和美罗培南，并且给药间隔也相同
* 两组的辅助治疗措施相同
②判效指标：
主要指标：病死率
次要指标：临床反应：临床感染症状的治愈或者
进展
生物学反应：病原菌的清除
不良反应发生率：
③统计和异质性处理：Revman4.2
④敏感性分析：通过改变纳入排除标准和转换统
计学模型
⑤流程图
⑥结果：病死率：9个RCT
临床症状反应：27个RCT
生物学反应：22个RCT
不良反应：18个RCT
作者结论：相比亚胺培南/西司他丁，美罗培南不
论是在临床有效性和生物学有效性上均有显著优
势，在总体不良反应上也显著低于亚胺培南/西司
他丁，但两组的病死率没有显著性差异。
10.给药方案
①增加给药剂量
* 增加剂量可增加%T>MIC
* 不是首先推荐的方法
* β-内酰胺药的每次给药量加倍，Cmax大幅度提高，但%T>MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加
* 增加每日给药次数是使%T>MIC最大化的更高效率的方法。
③延长点滴时间或持续给药
美罗培南3小时点滴给药有效的临床病例
回答临床问题：
①是否有文献确切报道过美罗培南肝损害不良反应？发生率？
有相关报道，肝损害发生率略高于亚胺培南!
②不良反应发生是否与药物应用剂量有关？
无关!
③应用的方式和剂量？
3小时连续静脉滴注!
小结
* 化学式：美罗培南对肾脱氢肽酶稳定
* 作用机制：美罗培南释放内毒素多
* 抗菌谱：亚胺培南对G+抗菌活性略强；对于铜绿等G-，美罗培南强于亚胺培南
* 耐药机制：蛋白孔道的丢失，外排泵，碳氢霉烯酶
* 药代动力学：美罗培南脑脊液浓度高
* 药效学：均具有PAE，美罗培南略长
* 不良反应：美罗培南中枢耐受性好，肝损害发生率略高于亚胺培南
* 疗效系统评价：相比亚胺培南/西司他丁，美罗培南不论是在临床有效性和生物学有效性上均有显著优势，在总体不良反应上也显著低于亚胺培南/西司他丁，但两组的病死率没有显著性差异
* 给药方案：缩短给药间隔/增加给药频率，延长点滴时间或持续给药
参考文献
* Steven J. Edwards a, Cathy E. Emmas a and Helen E.Campbell b. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Current medical research and opinion，2005, 21, (5):785-794
* Zhanel GG; Wiebe R; Dilay L; Thomson K; Rubinstein E; Hoban DJ; Noreddin AM; Karlowsky JA .Comparative review ofthe carpenems. Drugs. 2007,67(7):1027-52
* 黄金竹，母连军.碳青霉烯类抗生素的研究概况.国外医药抗生素分册.2007 ,28 (4):145-154.
* Peter Linden. Safety Profile of MeropenemAn Updated Review of Over 6000 Patients Treatedwith Meropenem. Drug Safety 2007; 30 (8): 657-668.
* Miriam Hurst and Harriet M. Lamb. Meropenem A Review of its Use in Patients in Intensive Care. Drugs 2000 Mar; 59 (3): 653-680
* Kuti, J.L., et al Empiric Treatment of Multidrug-Resistant Burkholderia cepacia Lung Exacerbation in a Patient with Cystic Fibrosis:Application of Pharmacodynamic Concepts to Meropenem Therapy. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5.
《药物临床信息参考MCDEX2008》电子版
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