硝酸酯类药物在临床的应用与发展.ppt
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参见附件(284KB)。
硝酸酯类药物在临床的
应用与发展
课前小问
GISSI-3及ISIS-4的研究结果未能提示硝酸酯对
缺血性心脏病长期预后有好的影响，是否可以认
为硝酸不是一个很满意的药物：
A 短期治疗有效，长期可能并无益处。
硝酸酯临床应用发展
硝酸酯类药物临床适应症的不断扩展
⑴ 心肌缺血综合征：
稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无
痛性心肌缺血，急性心肌梗死。
⑵ 心力衰竭：
扩张血管，降低前后负荷
⑶ 控制血压：
急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压。
硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制
硝酸酯在心衰治疗中的作用机制
*减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血；
*大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。
硝酸酯扩血管作用
永具生命力的硝酸酯
1999年， "硝酸酯-120年" 大会在柏林举
行，以纪念硝酸酯的临床应用120周年。
其安全性和有效性经过了历史的检验，展
现了强大的生命力。
硝酸酯可能的有益作用
* 扩张冠状动脉
* 降低心脏前、后负荷
* 使血流向心内膜的易损区重新分布
* 可用于高血压危象治疗
* 用于成人呼吸窘迫综合征
* 改善心室重构
* 抑制血小板聚集
* 抑制白细胞黏附于血管内皮
* 保护血管内皮防止过氧化
* 抑制LDL过氧化
硝酸酯类制剂特点
硝酸酯制剂类型
起效时间
脂溶性 &首关效应
生物利用度
药代动力学特点小结
GTNISDNISMN
起效时间 1-3 分 舌下 1-5分 舌下
10-15分 口服 15-30分 口服
消除半衰期 t1/2 2-4 分 30-40 分4-5小时
生物利用度 55% (贴膜) 40-60% 舌下100% 口服
20-30% 口服
首关效应 强有无
脂溶性
活性代谢产物 无 IS-2-MN 无
IS-5-MN
剂型 舌下/静脉/贴膜 口服/静脉口服
起效时间对比：ISMN 口服/静脉20mg
ISMN 静脉给药价值不大，不如ISDN和GTN静脉给药更能满足临床治疗需要
硝酸酯的耐药性
耐药性诊断
* 临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果；
* 通过运动试验评价；
* 血液动力学指标评价(RA压，PCWP，SVR，体积描记器)。
耐药性学说
* SH基耗竭；
* 体液内分泌如RAAS系统反向调节；
* NO被氧自由基灭活(其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者)。
避免或延缓耐药性
* 口服：一日多次的药物要偏时性服用(Bid: 早晨7～8AM,下午3～4PM 最后一粒不晚于6PM)或采用一日一
次长效制剂。
* 静脉：避免24小时持续用(危重例外)
* 贴膜：贴用每天不超过16小时
* 口含及喷雾：可正常使用
另外有研究提出使用ACEI(含SH基的更好)、血管紧张素
受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸(供SH基治疗)、卡维地洛(抗氧化作用)可防止耐药性的产生。
硝酸酯的循证之路
缺血性心脏病的长期治疗中的评价
-ISIS-4和GISSI-3试验结果显示：
* 硝酸酯类药物对长期预后结果呈中性
-ISIS-4和GISSI-3试验缺陷
* 非双盲研究
* 对照组不可能长期服用安慰剂
* 长期用药时的耐药性的问题
目前无法解决双盲、随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药
性的问题，因此ISIS-4和GISSI-3试验不能正确评判硝酸
酯对长期预后的影响。
心力衰竭长期治疗中的评价
* V-HeFT Ⅰ随机、双盲研究，入选642例，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果肼苯达嗪+硝酸异山梨酯与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。
* V-HeFT Ⅱ随机、双盲研究，入选804例，依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯，随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于肼苯达嗪+硝酸异山梨酯。联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。
* A-HeFT随机、双盲研究，入选1050例黑人，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯，安慰剂，随访3年，发现硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用使患者的死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率减少了33%，并显著改善了患者的生活质量。由于两组患者很快就显示出非常显著的差异,因而该研究被提前终止。
A-HeFT试验
前景展望
* 在慢性心衰的治疗中，它可作为辅助的血管扩张药物。有研究发现硝酸酯药物除可减少心梗的早期死亡率外，也可延缓心肌梗死后心衰的出现及进展。
* 毫无疑问，本世纪硝酸酯药物将仍然在医学治疗领域处于很高的地位。
硝酸酯类药物在临床的
应用与发展
课前小问
GISSI-3及ISIS-4的研究结果未能提示硝酸酯对
缺血性心脏病长期预后有好的影响，是否可以认
为硝酸不是一个很满意的药物：
A 短期治疗有效，长期可能并无益处。
硝酸酯临床应用发展
硝酸酯类药物临床适应症的不断扩展
⑴ 心肌缺血综合征：
稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无
痛性心肌缺血，急性心肌梗死。
⑵ 心力衰竭：
扩张血管，降低前后负荷
⑶ 控制血压：
急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压。
硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制
硝酸酯在心衰治疗中的作用机制
*减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血；
*大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。
硝酸酯扩血管作用
永具生命力的硝酸酯
1999年， "硝酸酯-120年" 大会在柏林举
行，以纪念硝酸酯的临床应用120周年。
其安全性和有效性经过了历史的检验，展
现了强大的生命力。
硝酸酯可能的有益作用
* 扩张冠状动脉
* 降低心脏前、后负荷
* 使血流向心内膜的易损区重新分布
* 可用于高血压危象治疗
* 用于成人呼吸窘迫综合征
* 改善心室重构
* 抑制血小板聚集
* 抑制白细胞黏附于血管内皮
* 保护血管内皮防止过氧化
* 抑制LDL过氧化
硝酸酯类制剂特点
硝酸酯制剂类型
起效时间
脂溶性 &首关效应
生物利用度
药代动力学特点小结
GTNISDNISMN
起效时间 1-3 分 舌下 1-5分 舌下
10-15分 口服 15-30分 口服
消除半衰期 t1/2 2-4 分 30-40 分4-5小时
生物利用度 55% (贴膜) 40-60% 舌下100% 口服
20-30% 口服
首关效应 强有无
脂溶性
活性代谢产物 无 IS-2-MN 无
IS-5-MN
剂型 舌下/静脉/贴膜 口服/静脉口服
起效时间对比：ISMN 口服/静脉20mg
ISMN 静脉给药价值不大，不如ISDN和GTN静脉给药更能满足临床治疗需要
硝酸酯的耐药性
耐药性诊断
* 临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果；
* 通过运动试验评价；
* 血液动力学指标评价(RA压，PCWP，SVR，体积描记器)。
耐药性学说
* SH基耗竭；
* 体液内分泌如RAAS系统反向调节；
* NO被氧自由基灭活(其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者)。
避免或延缓耐药性
* 口服：一日多次的药物要偏时性服用(Bid: 早晨7～8AM,下午3～4PM 最后一粒不晚于6PM)或采用一日一
次长效制剂。
* 静脉：避免24小时持续用(危重例外)
* 贴膜：贴用每天不超过16小时
* 口含及喷雾：可正常使用
另外有研究提出使用ACEI(含SH基的更好)、血管紧张素
受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸(供SH基治疗)、卡维地洛(抗氧化作用)可防止耐药性的产生。
硝酸酯的循证之路
缺血性心脏病的长期治疗中的评价
-ISIS-4和GISSI-3试验结果显示：
* 硝酸酯类药物对长期预后结果呈中性
-ISIS-4和GISSI-3试验缺陷
* 非双盲研究
* 对照组不可能长期服用安慰剂
* 长期用药时的耐药性的问题
目前无法解决双盲、随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药
性的问题，因此ISIS-4和GISSI-3试验不能正确评判硝酸
酯对长期预后的影响。
心力衰竭长期治疗中的评价
* V-HeFT Ⅰ随机、双盲研究，入选642例，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果肼苯达嗪+硝酸异山梨酯与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。
* V-HeFT Ⅱ随机、双盲研究，入选804例，依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯，随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于肼苯达嗪+硝酸异山梨酯。联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。
* A-HeFT随机、双盲研究，入选1050例黑人，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯，安慰剂，随访3年，发现硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用使患者的死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率减少了33%，并显著改善了患者的生活质量。由于两组患者很快就显示出非常显著的差异,因而该研究被提前终止。
A-HeFT试验
前景展望
* 在慢性心衰的治疗中，它可作为辅助的血管扩张药物。有研究发现硝酸酯药物除可减少心梗的早期死亡率外，也可延缓心肌梗死后心衰的出现及进展。
* 毫无疑问，本世纪硝酸酯药物将仍然在医学治疗领域处于很高的地位。
相关资料1：
- 加强对急性心源性肺水肿的临床研究.pdf
- 《吴光烈临床经验集》.周建宣.扫描版.pdf
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