多发性骨髓瘤骨病及其治疗对策.ppt
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参见附件(142kb)。
多发性骨髓瘤骨病及其治疗对策
首都医科大学附属北京朝阳医院
血液肿瘤科 黄仲夏
* 多发性骨髓瘤(MM)是一B细胞恶性肿瘤，伴有骨基质和骨小梁大量破坏，形成溶骨性骨质破坏--即骨髓瘤骨病，引起骨痛、病理性骨折、截瘫和高钙血症，偶尔引起神经压迫综合症，严重影响患者的生存质量。
一.发生率
* U.S 3-4/10万人，每年有13，500名新发病人，黑人>白人，男：女=3：2。
* 过去30年以400%的发生率增加，其中<50岁的发病率增加提示环境因素的致病作用。
* 中位发病年龄为65岁，3%患者年龄小于40岁。
二.发病机理
* (一)正常骨重建：
* 破骨细胞(OC)旧骨重吸收=成骨细胞(OB)新骨重建
* OB、骨基质细胞与OC的相互作用在骨吸收机制中更为重要。
*
1.成骨细胞(OB)：
* 1 为骨髓基质细胞的组成成分，支持造血干细胞的增殖和分化；
* 2 参与OC的激活、分化、成熟，为骨吸收的必要条件；
* 3 分泌骨钙素(BGP)、骨桥蛋白(OPN,Osteopontin)、FN(Fibronectin)、VN(Vitronectin)等多肽因子，参与成骨过程；
* 4 生成IL-6等因子，且参与OC的骨吸收；
* 5 OB表达一对特异性因子--RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)和OPG(护骨素)，是一对分别促进骨吸收和抑制骨吸收的因子。
2 骨基质
* 1 诱导和调控OC的活化和骨吸收--通过OC膜整合素实现；
* 2 多肽分子(骨钙素、骨桥蛋白、FN、VN等，由OB分泌，储存于骨基质)与OC膜整合素序列结合，形成细胞外基质整合素--细胞骨架信号传递分子复合物，影响OC的基因表达；
* 3 生成基质金属蛋白酶(MMPs)：MMPs是一类具蛋白溶解酶活性的锌依赖性内肽酶家族，可溶解许多细胞外基质。与肿瘤浸润或转移有关。
MMPs家族分五类：
* 胶原酶：MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-19
* 明胶酶：MMP-2、MMP-9
* 基质溶解素：MMP-3、MMP-10、MMP-11
* 膜型MMP：MT1-MMP、 MT2-MMP、 MT3-MMP
* 其它：MMP-7
* 首先MMP-1在中性PH环境下降解I型胶原(骨和骨基质层的主要结构蛋白)和II型胶原(软骨的主要成分)；
* 接着明胶酶MMP-2和MMP-9启动并降解IV型胶原(软骨和基底膜的主要结构蛋白)并变性蛋白，引起骨质脱矿和基质溶解；
* MMP-3可溶解弹性硬蛋白、纤连蛋白、酪蛋白等糖蛋白，后者也是软骨的构成成分。
* 最后CPK在适宜PH环境下溶解残余的蛋白样物质。
* 在上述过程中，细胞因子IL- 1、IL-6 和可溶性IL-6R可上调OC的作用及MMP-2、 MMP-3和 MMP-13的产生
* MMPs活动与基因表达、蛋白酶激活和特异性的MMPs组织抑制剂(TIMP)的相互作用有关。
* 生理条件下，MMPs/TIMP维持一动态平衡。
3 破骨细胞(OC)
* 目前把抗酒石酸磷酸酶(TRAP)和降钙素(CT)作为 鉴定OC的标志。
*
破骨细胞分化过程：
* CD34+ 干细胞
* ↓
* TRAP阴性前破骨细胞
* ↓
* TRAP阳性前破骨细胞
* ↓
* TRAP阳性破骨细胞
*
* OC在骨吸收与重建中起启动作用。
* OC的骨吸收过程为：OC黏附骨面，变为吸收态，形成波状缘、空泡区(含许多酶)、封锁带(保证骨吸收的酸性环境)和细胞基底部(含丰富线粒体、高尔基体和粗面内质网等)，进行破骨活动。
* 在此过程中，OC合成、分泌多种溶酶体酶降解胶原等有机骨基质，形成吸收小凹。这些酶主要有组织蛋白酶K(CK)和基质金属蛋白酶(MMPs)。
4 RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的、效应因子
* RANKL/OPG是一对由OB分泌的分别促进和抑制骨吸收的因子。
* OC源于单核巨噬系统，在骨吸收中，先分化为多核细胞。
* OC表达RANK(细胞核因子κB受体活化因子)，当RANK被其配基RANKL结合激活时，可增强OC前体细胞的增殖、分化和生存，成熟OC的迁移和激活也加强，而凋亡被抑制，使OC的数量增加、功能明显增强。
* RANKL主要由OB产生，此外免疫细胞(如T细胞)、肿瘤细胞也表达RANKL。
* 当OC上的RANK被激活与RANKL结合时，引起OC的骨吸收。
* OB分泌OPG，OPG为RANKL拮抗剂，能特异阻断RANKL对OC的刺激作用，故称骨保护素，抑制骨质重吸收。
* OPG可抑制1，25(OH)2D3、PTH、IL-11三种途径诱导的破骨细胞形成；抑制破骨细胞在骨表面形成吸收陷窝的能力；促进破骨细胞凋亡，抑制其生存。
* OPG作为RANKL的假目标受体可与RANK竞争抑制地与同一个配基RANKL结合，但OPG对RANKL的结合能力较RANK强。
* RANK及其膜信号受体RANK和假目标受体OPG之间的平衡是调节OC分化、活化的关键因素。
* 生理条件下， RANKL/OPG维持一动态平衡。
* 无诱导条件下，OPG的表达占优势。
*
* 引起骨吸收的上述因素均通过RANKL/OPG系统起作用。
* RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的效应因子
5 骨吸收的调节因子
* 降钙素(CT)：抑制骨吸收和降低血钙，CT对OC有直接抑制作用。 OC膜上丰富的CTR与CT结合，抑制Na-K-ATP酶，使波状缘伸展受限， OC不能黏附骨面、酸分泌减少
* PTH：调节钙、磷代谢，促进骨吸收。OB膜上有PTH - R，OC膜上无。
* PTH的作用机制：使OC内空泡增多、促进酸分泌和水解酶合成、促进cAMP生成。
* 前列腺素(PGs)：抑制OC活性，抑制骨吸收
* 1;25(OH)2VD3：在钙、磷作用下由肾产生，增加OC数量，激活OC的成熟，与PTH有协同作用。
(二)骨髓瘤骨病发病机制
* 仍不清楚 。
1 骨髓瘤骨病的研究历史
* 骨髓瘤骨质破坏的三种类型：
* ①72% MM患者以骨吸收为主，称为不平衡性破骨性MM；
* ②20%患者成骨和破骨均增强，称为平衡性MM；
* ③8%患者临床上缺乏骨病变，骨病变随病情进展出现。
* 骨活检病理切片显示 ......
多发性骨髓瘤骨病及其治疗对策
首都医科大学附属北京朝阳医院
血液肿瘤科 黄仲夏
* 多发性骨髓瘤(MM)是一B细胞恶性肿瘤，伴有骨基质和骨小梁大量破坏，形成溶骨性骨质破坏--即骨髓瘤骨病，引起骨痛、病理性骨折、截瘫和高钙血症，偶尔引起神经压迫综合症，严重影响患者的生存质量。
一.发生率
* U.S 3-4/10万人，每年有13，500名新发病人，黑人>白人，男：女=3：2。
* 过去30年以400%的发生率增加，其中<50岁的发病率增加提示环境因素的致病作用。
* 中位发病年龄为65岁，3%患者年龄小于40岁。
二.发病机理
* (一)正常骨重建：
* 破骨细胞(OC)旧骨重吸收=成骨细胞(OB)新骨重建
* OB、骨基质细胞与OC的相互作用在骨吸收机制中更为重要。
*
1.成骨细胞(OB)：
* 1 为骨髓基质细胞的组成成分，支持造血干细胞的增殖和分化；
* 2 参与OC的激活、分化、成熟，为骨吸收的必要条件；
* 3 分泌骨钙素(BGP)、骨桥蛋白(OPN,Osteopontin)、FN(Fibronectin)、VN(Vitronectin)等多肽因子，参与成骨过程；
* 4 生成IL-6等因子，且参与OC的骨吸收；
* 5 OB表达一对特异性因子--RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)和OPG(护骨素)，是一对分别促进骨吸收和抑制骨吸收的因子。
2 骨基质
* 1 诱导和调控OC的活化和骨吸收--通过OC膜整合素实现；
* 2 多肽分子(骨钙素、骨桥蛋白、FN、VN等，由OB分泌，储存于骨基质)与OC膜整合素序列结合，形成细胞外基质整合素--细胞骨架信号传递分子复合物，影响OC的基因表达；
* 3 生成基质金属蛋白酶(MMPs)：MMPs是一类具蛋白溶解酶活性的锌依赖性内肽酶家族，可溶解许多细胞外基质。与肿瘤浸润或转移有关。
MMPs家族分五类：
* 胶原酶：MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-19
* 明胶酶：MMP-2、MMP-9
* 基质溶解素：MMP-3、MMP-10、MMP-11
* 膜型MMP：MT1-MMP、 MT2-MMP、 MT3-MMP
* 其它：MMP-7
* 首先MMP-1在中性PH环境下降解I型胶原(骨和骨基质层的主要结构蛋白)和II型胶原(软骨的主要成分)；
* 接着明胶酶MMP-2和MMP-9启动并降解IV型胶原(软骨和基底膜的主要结构蛋白)并变性蛋白，引起骨质脱矿和基质溶解；
* MMP-3可溶解弹性硬蛋白、纤连蛋白、酪蛋白等糖蛋白，后者也是软骨的构成成分。
* 最后CPK在适宜PH环境下溶解残余的蛋白样物质。
* 在上述过程中，细胞因子IL- 1、IL-6 和可溶性IL-6R可上调OC的作用及MMP-2、 MMP-3和 MMP-13的产生
* MMPs活动与基因表达、蛋白酶激活和特异性的MMPs组织抑制剂(TIMP)的相互作用有关。
* 生理条件下，MMPs/TIMP维持一动态平衡。
3 破骨细胞(OC)
* 目前把抗酒石酸磷酸酶(TRAP)和降钙素(CT)作为 鉴定OC的标志。
*
破骨细胞分化过程：
* CD34+ 干细胞
* ↓
* TRAP阴性前破骨细胞
* ↓
* TRAP阳性前破骨细胞
* ↓
* TRAP阳性破骨细胞
*
* OC在骨吸收与重建中起启动作用。
* OC的骨吸收过程为：OC黏附骨面，变为吸收态，形成波状缘、空泡区(含许多酶)、封锁带(保证骨吸收的酸性环境)和细胞基底部(含丰富线粒体、高尔基体和粗面内质网等)，进行破骨活动。
* 在此过程中，OC合成、分泌多种溶酶体酶降解胶原等有机骨基质，形成吸收小凹。这些酶主要有组织蛋白酶K(CK)和基质金属蛋白酶(MMPs)。
4 RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的、效应因子
* RANKL/OPG是一对由OB分泌的分别促进和抑制骨吸收的因子。
* OC源于单核巨噬系统，在骨吸收中，先分化为多核细胞。
* OC表达RANK(细胞核因子κB受体活化因子)，当RANK被其配基RANKL结合激活时，可增强OC前体细胞的增殖、分化和生存，成熟OC的迁移和激活也加强，而凋亡被抑制，使OC的数量增加、功能明显增强。
* RANKL主要由OB产生，此外免疫细胞(如T细胞)、肿瘤细胞也表达RANKL。
* 当OC上的RANK被激活与RANKL结合时，引起OC的骨吸收。
* OB分泌OPG，OPG为RANKL拮抗剂，能特异阻断RANKL对OC的刺激作用，故称骨保护素，抑制骨质重吸收。
* OPG可抑制1，25(OH)2D3、PTH、IL-11三种途径诱导的破骨细胞形成；抑制破骨细胞在骨表面形成吸收陷窝的能力；促进破骨细胞凋亡，抑制其生存。
* OPG作为RANKL的假目标受体可与RANK竞争抑制地与同一个配基RANKL结合，但OPG对RANKL的结合能力较RANK强。
* RANK及其膜信号受体RANK和假目标受体OPG之间的平衡是调节OC分化、活化的关键因素。
* 生理条件下， RANKL/OPG维持一动态平衡。
* 无诱导条件下，OPG的表达占优势。
*
* 引起骨吸收的上述因素均通过RANKL/OPG系统起作用。
* RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的效应因子
5 骨吸收的调节因子
* 降钙素(CT)：抑制骨吸收和降低血钙，CT对OC有直接抑制作用。 OC膜上丰富的CTR与CT结合，抑制Na-K-ATP酶，使波状缘伸展受限， OC不能黏附骨面、酸分泌减少
* PTH：调节钙、磷代谢，促进骨吸收。OB膜上有PTH - R，OC膜上无。
* PTH的作用机制：使OC内空泡增多、促进酸分泌和水解酶合成、促进cAMP生成。
* 前列腺素(PGs)：抑制OC活性，抑制骨吸收
* 1;25(OH)2VD3：在钙、磷作用下由肾产生，增加OC数量，激活OC的成熟，与PTH有协同作用。
(二)骨髓瘤骨病发病机制
* 仍不清楚 。
1 骨髓瘤骨病的研究历史
* 骨髓瘤骨质破坏的三种类型：
* ①72% MM患者以骨吸收为主，称为不平衡性破骨性MM；
* ②20%患者成骨和破骨均增强，称为平衡性MM；
* ③8%患者临床上缺乏骨病变，骨病变随病情进展出现。
* 骨活检病理切片显示 ......
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