急性淋巴细胞白血病治疗进展.ppt
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急性淋巴细胞白血病治疗进展
四川大学华西医院血液科 刘霆
ALL与年龄相关的年发病率
ALL不同年龄组治疗结果
内容
* 急性淋巴细胞白血病的经典治疗
* 费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病的治疗
* 儿童、年轻患者急性淋巴细胞白血病的治疗
* 成人、老年患者急性淋巴细胞白血病的治疗
急性淋巴细胞白血病的经典治疗
* 诱导缓解治疗：
* 最常用方案：长春新碱、泼尼松、蒽环类，L-门冬酰胺酶，CR率72～92%，中位缓解时间约为18个月
* 地塞米松替代泼尼松，表现出更强的抗白血病活性和脑脊液中更高的药物水平
* 在T-ALL加用Ara-C和CTX，在成熟B-ALL分次应用CTX和用大剂量MTX，CR率虽无进一步的提高，但对疾病缓解时间和长期生存可能产生积极的影响
* 诱导缓解治疗期间，生长因子的应用能减轻骨髓抑制，并使强力化疗方案能够及时实施
* 巩固治疗
* 包括改良的诱导缓解方案，序贯的巩固治疗方案，和造血干细胞移植，治疗策略倾向于根据亚型和疾病危险分组调整方案
* 与早期使用的方案相比，Hyper-CVAD方案诱导缓解率(91%对75%)和生存率(39%对21%)更高
* 德国多中心临床试验：标危B-ALL接受大剂量MTX，T-ALL接受CTX和Ara-C治疗，高危B-ALL则接受大剂量MTX加大剂量Ara-C。标危组的CR率为87%，中位缓解持续时间为57个月，5年的生存率为55%，但似乎并没有提高高危组的CR率和DFS
* 与其他高危组病例仅获得19%的持续CR率相比，注意到Pro-B ALL病例能获得41%的持续CR率
* 维持治疗：
* 方案包括6-巯基嘌呤每日口服， MTX每周一次，定期给长春新碱和泼尼松，持续2-3年
* 延长维持治疗时间超过3年，并无任何优势，但省略维持治疗与DFS率降低有关
* 强力的维持治疗剂量与传统的维持治疗剂量相比，并无任何明显的优势
* 在T-ALL和成熟B-ALL病例，维持治疗的益处仍受到质疑。因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过1年后少有复发
* 中枢神经系统(CNS)白血病的预防
* ALL诊断时CNS侵犯<10%，但如果不予CNS的预防治疗，50~75%的病例在1年时发生CNS的病变
* CNS的预防包括鞘内化疗(MTX、Ara-C、DX)，大剂量全身化疗(MTX、Ara-C、L-asp)，和颅脊髓放疗(XRT)
* 头颅XRT的作用尚有争议。可能会产生的神经系统副作用包括惊厥、痴呆、智力障碍、儿童生长停滞以及其他并发症，对伴有颅神经根受累的病例颅底XRT治疗有效
* 基于Hyper-CVAD方案的治疗经验，CNS的预防在低危组给予4次鞘注治疗，在高危组给予8次鞘注治疗，成熟B-ALL或Burkitt淋巴瘤需给予16次鞘注治疗
* 造血干细胞移植：
* CR1做HLA相配的Allo-SCT的生存率约50%，CR2或疾病更晚的时期进行移植极少有病例获得治愈
* Allo-SCT后复发的病例用DLI对ALL病例疗效甚微
* 比较缓解后强力化疗和HLA相配同胞SCT的病例，9年DFS化疗组为32%，移植组为34%。疾病复发率在化疗组为66%，移植组为30%，治疗相关的死亡是影响移植组生存的主要原因
* MRC/ECOG多中心临床试验：标危组，异基因SCT治疗的5年DFS为66%，化疗/自体SCT组为45%。高危组的5年DFS则分别为44%对26%。无论危险分组，ALL在CRl后进行异基因SCT能获得比化疗更好的疗效
* 自体SCT的疗效明显比异基因SCT差,与单独应用化疗治疗相比，其在延长DFS上也无明显优势
Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗
BCR-ABL融合基因
Imatinib 作为难治性Ph+ALL的拯救治疗
Imatinib+化疗治疗初发的Ph+ALL
骨髓移植前MRD与Ph+ALL缓解期
老年Ph+ALL的治疗选择
Ph+ALL治疗目标
* 尽最大可能增加缓解率
* 对所有获得CR的病例均建议进行异基因HSCT
* 移植前争取获得最大的抗白血病作用(分子生物学缓解)
* 无移植条件者，以延长缓解期和减少治疗相关并发症和死亡率为目的
Imatinib在Ph+ALL的耐药
儿童和年轻患者急性淋巴细胞白血病的治疗
ALL: 儿童与成人的比较
儿童ALL的治疗效果
CCG/CALGB:年轻患者的治疗经验
CCG/CALGB:年轻患者的治疗经验
Dana-Farber癌症研究所的资料
* 对所有ALL患者采用同样的治疗方案，主要的目的为证实强烈的儿科方案在新诊断的成人ALL中应用的可行性以及药物的毒性
* 在15-18岁的患者，其治疗结果相对较好，5年EFS为77%
* 所有的儿童(1-18岁)的EFS为83%
* 到2005年7月，34例符合条件的成人患者完成了诱导缓解治疗。中位年龄为31岁(19-48岁)。33%为T细胞型，18%Ph+。70%(27/34)达到完全缓解
成人、老年急性淋巴细胞
白血病的治疗
Disease Free Survival
CALGB Study 1988-1998
成人ALL的治疗策略
成人急性淋巴细胞白血病的治疗
* MD安德森癌症中心
* Hyper-CVAD方案中位年龄40岁
* 92%的患者达到CR，5年DFS和OS率均为38
* 年轻患者治疗效果好于年长患者，* 小于30岁的患者CR率达98%，OS率54%
* 30-49岁的患者的CR率和OS率分别为89%和42%
* 英国医学研究委员会(MRC)和德国多中心临床试验也有与之相似的研究结果
Hyper-CVAD方案
* 方案A(1、3、5、7疗程)：
* CTX 300 mg/m2 i.v. q 12 h 共6次, 第 1-3天
* Vincristine, 2 mg i.v., 第 4,11天
* Doxorubicin, 40 mg/m2 i.v. 第 4 天
* Dexamethasone 40 mg, i.v. or p.o., 第 1-4 天, 11-14天
* Methotrexate 12 mg, i.t., 第 2 天
* Cytarabine 70 mg, i.t., 第 7 天
* 方案B(2、4、6、8疗程)：
* Methotrexate, 1g/m2 i.v. 持续滴注24 小时, 第 1天
* Calcium Leucovorin, 25mg /m2 i.v. q 6 h, MTX用药后 12 小时开始解救, 至血药浓度水平低于 0.1 Mm
* Cytarabine, 3 g/m2 over 2 h, q 12 h, 第 2 天, 第 3天
* G-CSF, 5μg/kg s.c. 每日2次, 化疗完成后24小时开始使用
Hyper-CVAD方案应用
四川大学华西医院血液科
2004.9.-2006.4.共治疗33名患者.
患者特征:
中位年龄(岁)
(范围) 35 (14~60)
性别:
男/女 1.5:1 (20/13)
Hyper-CVAD方案应用
疾病特征:
急性淋巴细胞白血病(ALL)26
B-cell 22
T-cell 4
其中,Ph(+) 5
复发/难治性13
非霍奇金淋巴瘤(NHL) 7
淋巴母细胞性5
其中,Burkitt2
复发/难治性 4
Hyper-CVAD方案应用
治疗情况:
治疗随访中位时间(月)(范围)6 (1~23)
初治 复发/难治 Ph(+)
CR87.5%(14/16)43.75%(7/16) 60.0%(3/5)
Death 12.5%(2/16) 31.25%(5/16)40.0%(2/5)
注:1例复发/难治正在化疗中,无法评价.
老年ALL的治疗结果
老年ALL姑息治疗的结果
老年ALL治疗的原则
* 根据年龄和细胞遗传学的异常的不同，实施相对个体化的治疗方案
* 老年患者所接受的骨髓抑制性药物剂量应酌情减少
* "带瘤生存"和姑息治疗的策略
* 造血生长因子 和支持治疗
Thank You for your
Attention
急性淋巴细胞白血病治疗进展
四川大学华西医院血液科 刘霆
ALL与年龄相关的年发病率
ALL不同年龄组治疗结果
内容
* 急性淋巴细胞白血病的经典治疗
* 费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病的治疗
* 儿童、年轻患者急性淋巴细胞白血病的治疗
* 成人、老年患者急性淋巴细胞白血病的治疗
急性淋巴细胞白血病的经典治疗
* 诱导缓解治疗：
* 最常用方案：长春新碱、泼尼松、蒽环类，L-门冬酰胺酶，CR率72～92%，中位缓解时间约为18个月
* 地塞米松替代泼尼松，表现出更强的抗白血病活性和脑脊液中更高的药物水平
* 在T-ALL加用Ara-C和CTX，在成熟B-ALL分次应用CTX和用大剂量MTX，CR率虽无进一步的提高，但对疾病缓解时间和长期生存可能产生积极的影响
* 诱导缓解治疗期间，生长因子的应用能减轻骨髓抑制，并使强力化疗方案能够及时实施
* 巩固治疗
* 包括改良的诱导缓解方案，序贯的巩固治疗方案，和造血干细胞移植，治疗策略倾向于根据亚型和疾病危险分组调整方案
* 与早期使用的方案相比，Hyper-CVAD方案诱导缓解率(91%对75%)和生存率(39%对21%)更高
* 德国多中心临床试验：标危B-ALL接受大剂量MTX，T-ALL接受CTX和Ara-C治疗，高危B-ALL则接受大剂量MTX加大剂量Ara-C。标危组的CR率为87%，中位缓解持续时间为57个月，5年的生存率为55%，但似乎并没有提高高危组的CR率和DFS
* 与其他高危组病例仅获得19%的持续CR率相比，注意到Pro-B ALL病例能获得41%的持续CR率
* 维持治疗：
* 方案包括6-巯基嘌呤每日口服， MTX每周一次，定期给长春新碱和泼尼松，持续2-3年
* 延长维持治疗时间超过3年，并无任何优势，但省略维持治疗与DFS率降低有关
* 强力的维持治疗剂量与传统的维持治疗剂量相比，并无任何明显的优势
* 在T-ALL和成熟B-ALL病例，维持治疗的益处仍受到质疑。因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过1年后少有复发
* 中枢神经系统(CNS)白血病的预防
* ALL诊断时CNS侵犯<10%，但如果不予CNS的预防治疗，50~75%的病例在1年时发生CNS的病变
* CNS的预防包括鞘内化疗(MTX、Ara-C、DX)，大剂量全身化疗(MTX、Ara-C、L-asp)，和颅脊髓放疗(XRT)
* 头颅XRT的作用尚有争议。可能会产生的神经系统副作用包括惊厥、痴呆、智力障碍、儿童生长停滞以及其他并发症，对伴有颅神经根受累的病例颅底XRT治疗有效
* 基于Hyper-CVAD方案的治疗经验，CNS的预防在低危组给予4次鞘注治疗，在高危组给予8次鞘注治疗，成熟B-ALL或Burkitt淋巴瘤需给予16次鞘注治疗
* 造血干细胞移植：
* CR1做HLA相配的Allo-SCT的生存率约50%，CR2或疾病更晚的时期进行移植极少有病例获得治愈
* Allo-SCT后复发的病例用DLI对ALL病例疗效甚微
* 比较缓解后强力化疗和HLA相配同胞SCT的病例，9年DFS化疗组为32%，移植组为34%。疾病复发率在化疗组为66%，移植组为30%，治疗相关的死亡是影响移植组生存的主要原因
* MRC/ECOG多中心临床试验：标危组，异基因SCT治疗的5年DFS为66%，化疗/自体SCT组为45%。高危组的5年DFS则分别为44%对26%。无论危险分组，ALL在CRl后进行异基因SCT能获得比化疗更好的疗效
* 自体SCT的疗效明显比异基因SCT差,与单独应用化疗治疗相比，其在延长DFS上也无明显优势
Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗
BCR-ABL融合基因
Imatinib 作为难治性Ph+ALL的拯救治疗
Imatinib+化疗治疗初发的Ph+ALL
骨髓移植前MRD与Ph+ALL缓解期
老年Ph+ALL的治疗选择
Ph+ALL治疗目标
* 尽最大可能增加缓解率
* 对所有获得CR的病例均建议进行异基因HSCT
* 移植前争取获得最大的抗白血病作用(分子生物学缓解)
* 无移植条件者，以延长缓解期和减少治疗相关并发症和死亡率为目的
Imatinib在Ph+ALL的耐药
儿童和年轻患者急性淋巴细胞白血病的治疗
ALL: 儿童与成人的比较
儿童ALL的治疗效果
CCG/CALGB:年轻患者的治疗经验
CCG/CALGB:年轻患者的治疗经验
Dana-Farber癌症研究所的资料
* 对所有ALL患者采用同样的治疗方案，主要的目的为证实强烈的儿科方案在新诊断的成人ALL中应用的可行性以及药物的毒性
* 在15-18岁的患者，其治疗结果相对较好，5年EFS为77%
* 所有的儿童(1-18岁)的EFS为83%
* 到2005年7月，34例符合条件的成人患者完成了诱导缓解治疗。中位年龄为31岁(19-48岁)。33%为T细胞型，18%Ph+。70%(27/34)达到完全缓解
成人、老年急性淋巴细胞
白血病的治疗
Disease Free Survival
CALGB Study 1988-1998
成人ALL的治疗策略
成人急性淋巴细胞白血病的治疗
* MD安德森癌症中心
* Hyper-CVAD方案中位年龄40岁
* 92%的患者达到CR，5年DFS和OS率均为38
* 年轻患者治疗效果好于年长患者，* 小于30岁的患者CR率达98%，OS率54%
* 30-49岁的患者的CR率和OS率分别为89%和42%
* 英国医学研究委员会(MRC)和德国多中心临床试验也有与之相似的研究结果
Hyper-CVAD方案
* 方案A(1、3、5、7疗程)：
* CTX 300 mg/m2 i.v. q 12 h 共6次, 第 1-3天
* Vincristine, 2 mg i.v., 第 4,11天
* Doxorubicin, 40 mg/m2 i.v. 第 4 天
* Dexamethasone 40 mg, i.v. or p.o., 第 1-4 天, 11-14天
* Methotrexate 12 mg, i.t., 第 2 天
* Cytarabine 70 mg, i.t., 第 7 天
* 方案B(2、4、6、8疗程)：
* Methotrexate, 1g/m2 i.v. 持续滴注24 小时, 第 1天
* Calcium Leucovorin, 25mg /m2 i.v. q 6 h, MTX用药后 12 小时开始解救, 至血药浓度水平低于 0.1 Mm
* Cytarabine, 3 g/m2 over 2 h, q 12 h, 第 2 天, 第 3天
* G-CSF, 5μg/kg s.c. 每日2次, 化疗完成后24小时开始使用
Hyper-CVAD方案应用
四川大学华西医院血液科
2004.9.-2006.4.共治疗33名患者.
患者特征:
中位年龄(岁)
(范围) 35 (14~60)
性别:
男/女 1.5:1 (20/13)
Hyper-CVAD方案应用
疾病特征:
急性淋巴细胞白血病(ALL)26
B-cell 22
T-cell 4
其中,Ph(+) 5
复发/难治性13
非霍奇金淋巴瘤(NHL) 7
淋巴母细胞性5
其中,Burkitt2
复发/难治性 4
Hyper-CVAD方案应用
治疗情况:
治疗随访中位时间(月)(范围)6 (1~23)
初治 复发/难治 Ph(+)
CR87.5%(14/16)43.75%(7/16) 60.0%(3/5)
Death 12.5%(2/16) 31.25%(5/16)40.0%(2/5)
注:1例复发/难治正在化疗中,无法评价.
老年ALL的治疗结果
老年ALL姑息治疗的结果
老年ALL治疗的原则
* 根据年龄和细胞遗传学的异常的不同，实施相对个体化的治疗方案
* 老年患者所接受的骨髓抑制性药物剂量应酌情减少
* "带瘤生存"和姑息治疗的策略
* 造血生长因子 和支持治疗
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