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编号:20389
成人隐匿性自身免疫糖尿病.ppt
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    成人隐匿性自身免疫糖尿病

    LADA的认识和命名

    * 1977年英国Irvine观察到NIDDM患者部分人胰岛细胞抗体(ICA)阳性，多无肥胖，C肽低，易继发口服降糖药失效，且伴较高比例的自身免疫病史

    * 1986年芬兰ICA阳性NIDDM患者C肽低，最初不需要胰岛素治疗，随访观察B细胞功能持续下降，称之为隐匿性或迟发性T1DM。

    * 1987年，日本命名为缓慢进展性胰岛素依赖型糖尿病

    * 1990年美国首次证明IDDM患者体内胰岛64ku抗原本质是GAD，并建立了GAD抗体免疫沉淀酶活性分析法

    * 1993年澳大利亚对一组成年发病的NIDDM患者检测GADAb，发现有较高阳性率，并将此类糖尿病命名为LADA.

    定义

    * 1997年美国ADA、1999年WHO提出糖尿病分型新建议中，将成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes adults,LADA)归属为免疫介导性T1DM的亚型。

    * 临床表现有明显的异质性：1.类似经典T1DM、胰岛功能快速衰竭；或十几年病程无明显进展。2.特别消瘦；或有肥胖或伴有代谢综合征。

    分型

    * LADA type-1:ICA和GADAb均阳性，高滴度GADAb者，临床特征接近T1DM.(LADA-1型)

    * LADA-type-2：单一抗体阳性或携带低滴度抗体者更类似T2DM(LADA-2型)。

    * 糖尿病是一个连续的疾病谱，LADA处于自身免疫机制介导的经典T1DM和以胰岛素抵抗为主的T2DM之间，是既存在胰岛素分泌缺陷，又存在胰岛素抵抗的过渡类型--1.5型糖尿病

    病因与发病机制

    * 自身免疫性胰岛B细胞破坏

    UKPDS研究表明：35岁以下及55岁以上GADAb阳性的LADA患者诊断6年后，84%及34%发展为依赖胰岛素治疗；而2型糖尿病则为14%及5%。提示LADA患者存在进行性的自身免疫性胰岛B细胞破坏，且年龄越小，病情进展越快。有研究发现，GADAb滴度是LADA患者胰岛B细胞功能减退的重要预测因子，但其自身免疫过程却显著慢于经典T1DM.

    病因与发病机制

    * 遗传因素与易感基因

    有研究显示GADAb阳性LADA患者的子女存在胰岛素原及胰岛素原/C肽比值升高，而ICA阳性LADA患者子女则无分泌异常，而以胰岛最大储备功能受损为主。提示其与遗传因素的影响有关。

    LADA的HLA表型与经典T1DM并不完全相同，且具有种族特异性。HLA-DQ介导的胰岛B细胞自身免疫损害在LADA-1型发病中起重要作用，而在LADA-2型发病中可能起次要作用。

    胰岛素基因的I类数目可变的串联重复序列(VNTR)位点、CTLA-4基因外显子1G等等位基因多态性与LADA存在关联。

    临床表现

    * 起病年龄

    LADA 30岁以后多见，中南大学湘雅医院从205例T2DM患者中筛选出GADAb阳性的LADA患者平均年龄46.5岁。其实儿童亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病，称为"年轻人隐匿性自身免疫糖尿病(LADY)"。严格意义上讲，发病年龄的界定应前瞻性观察临床前期LADA的自然进程为宜。

    * 病程

    LADA的发病过程临床可分为两个阶段：(1)非胰岛素依赖期 与T2DM相似，发病6个月内无酮症，血浆C肽较低，血糖高，饮食及口服降糖药尚可控制；(2)胰岛素依赖期：自起病后1-10年左右胰岛B细胞功能进行性损伤，胰岛素分泌进行性减少，口服降糖药继发性失效，需要胰岛素治疗，最终出现酮症倾向。

    * 体质指数(BMI)

    既往多认为LADA患者较T2DM消瘦，类似青少年T1DM；国内学者一度将BMI《25kg/m2和小于21kg/m2视为LADA诊断标准之一。现在认为肥胖并非排除LADA的依据。2004年欧洲和北美大规模研究发现，LADA患者平均BMI在超重甚至肥胖之列。

    临床表现

    * 胰岛B细胞功能

    LADA患者其胰岛素分泌明显低于相同病程的T2DM。其胰岛B细胞功能随病程呈缓慢进行性减退，且具有异质性。大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某个阶段迅速衰竭。

    * 体液免疫标志

    胰岛自身抗体阳性对LADA诊断起决定作用。在自身免疫强度上要弱于经典T1DM，它的免疫破坏可能是处于发生、停止两种动态转化中，导致B细胞的免疫损伤以以迂曲、反复的方式进行。目前GADAb和ICA是诊断LADA的主要指标，前者敏感性高，长期稳定存在，检测方便且易于标准化，已成为诊断LADA的金标准。IAA(胰岛素自身抗体)和IA-2A很少用于LADA筛查。

    * 细胞免疫标志

    LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病，ELISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率。

    * 组织病理学

    胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，利用放射性核素显像技术检测胰岛炎存在，可早期诊断LADA。

    临床转归与并发症

    * 临床转归

    LADA病程一般呈进行性发展，即由非胰岛素依赖期进展为胰岛素依赖期(1-10年不等)，并最终出现酮症。

    * 并发症

    可发生与糖尿病相关的各种急慢性并发症，发生酮症或DKA的比例高于T2DM而低于经典T1DM。微血管并发症、大血管并发症与T2DM相似。较长病程的LADA其代谢综合症和肥胖的发病率也与T2DM相似。易合并与经典T1DM关联的其它自身免疫疾病，包括自身免疫甲状腺病、乳糜泄、Addison病等。

    诊断

    * 1997年潘孝仁提出诊断要点

    ①20-45岁发病 BMI《25kg/m2,空腹血糖》16.5mmol/l;

    ②空腹血C肽《0.4nmol/l,早晨空腹100g馒头餐后1小时或2小时C肽《0.8nmol/l;

    ③GADAb阳性

    ④H LA-DQB1链第57位点为非天门冬氨酸纯合子(易感基因)。

    其中(1)是诊断基本点，加上(2)、(3)、(4)任何一点就可考虑诊断LADA.

    * 1998年中南大学湘雅提出早期诊断依据

    ①发病年龄大于15岁，发病6个月内无酮症发生

    ②发病时非肥胖

    ③伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体

    ④ 胰岛B细胞自身抗体阳性

    ⑤排除线粒体基因突变糖尿病及青少年起病型的成人型糖尿病(MODY)

    具备①加上②③④点中任何一点则疑诊，具备①⑤⑥三点可确诊。

    * 2001年池莲祥提出诊断标准

    * 国外LADA诊断标准

    国外多数研究基于以下3条标准：

    ①成年人起病

    ②诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗③胰岛自身抗体阳性

    最近国际糖尿病免疫学会试图将LADA诊断标准化：建议》①30岁起病；②至少一种胰岛自身抗体阳性；③诊断糖尿病后至少6个月不需胰岛素治疗

    * 综合文献提出LADA筛查和诊断流程

    治疗

    * 一.严格控制血糖

    * 1.小剂量胰岛素疗法。目前多主张避免使用磺脲类药物治疗(磺脲类药物格列苯脲增加胰岛自身抗原表达，维持ICA阳性，使LADA患者胰岛B细胞功能减退加速)。

    * 2.噻唑烷二酮类药物潜在优势。该类药具有炕炎及免疫调节作用，单药或合用胰岛素可保护胰岛B细胞功能。：

    * 3.GAD疫苗：胰岛特异性抗原GAD疫苗为LADA的免疫治疗带来新希望。皮下注射20微克，bid,即能保护LADA患者B细胞功能及改善血糖控制达2年之久。

    * 4.雷公藤苷：低剂量试验性免疫抑制治疗LADA，可保留残存胰岛B细胞功能

    * 5.维生素D：可提高机体免疫力，减少胰岛B细胞的炎症损伤，有保护B细胞功能作用。

    展望

    * 2006年启动了全国26个城市46家医院参加的LADAchina多中心研究，探讨中国人LADA患病情况，并与国际间比较，掌握其代谢、免疫及遗传特征、形成命名及诊断标准的共识，并进行干预试验，探索符合国情的治疗方案。

    *谢

    * 谢