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编号:11699558
AMI溶栓治疗.ppt
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    参见附件(173kb)。

    急性心肌梗塞的溶栓治疗

    阜 外 医 院

    刘 海 波

    急性冠状动脉综合症(ACS)发病机制

    斑块破裂+血栓形成

    ? ST段抬高者:基础病变常较轻,血栓持续闭塞,"红血栓"

    ? ST段压低者:基础病变常较重,血栓断续闭塞,"白血栓"

    AMI治疗历程

    ? 1960s以前 -保守治疗,住院死亡率可高达30%

    ? 1960s -CCU 有效治疗心律失常, 住院死亡率约为15%

    ? 1980s -冠脉内及随后的静脉溶栓,住院死亡率<10%左右

    ? 1990s -直接PTCA及/或支架置入, 住院死亡率5%左右

    溶栓治疗的理论基础

    ? 源于2个观察:

    1. AMI早期闭塞性血栓的发生高; Dewood (1980):AMI 24小时内冠造IRA闭塞者:<6h为86%;8~12h为68%;12~24h为64%

    2. 及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。

    大多数AMI患者,冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积,增加左室功能,并减低充血性心衰的发生,从而使急性期及长期死亡率下降。

    凝血过程

    ? 3个步骤:①因子Ⅹ激活成Ⅹa,②因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa(凝血酶原),③因子Ⅰ(纤维蛋白原)激活成Ⅰa(纤维蛋白)。

    ? 因子Ⅹ的激活通过:

    内源性途径(Ⅻ,Ⅺ,Ⅸ,Ⅷ);

    外源性途径(Ⅲ,Ⅶ)。

    血小板(提供磷脂表明)在两途径中起重要作用

    纤溶过程

    激活物(溶栓剂)

    ↓

    纤溶酶原→→ → → → →纤溶酶 ←抑制剂

    ↓

    纤维蛋白(纤维蛋白原)→→降解产物

    溶栓剂分类

    ? 按对纤溶酶激活方式分为:

    ? 直接: t-PA ,UK , scu-PA , APSAC

    ? 间接:SK

    ? 按对纤维蛋白的选择性分为:

    ? 选择性:t-PA, scu-PA

    ? 非选择性:SK,UK, APSAC

    溶栓剂分代

    ? 第一代:UK,SK

    ? 第二代:t-PA, scu-PA

    ? 第三代: t-PA突变体等

    各种溶栓剂简介(第一代)

    ? 链激酶(SK)

    ? ①由C组β溶血性链球菌产生

    ? ②半衰期10-33分钟

    ? ③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原(间接激活作用)

    ? ④用法:150万U,60分钟静滴

    ? ⑤抗原性,过敏反应,低血压

    ? ⑥FIB非特异性:血液循环(血浆)及血栓处纤溶酶原

    各种溶栓剂简介(第一代)

    ? 尿激酶(UK)

    ①肾脏产生,可从尿中提取

    ②血管内皮细胞可产生u-PA,因而无抗原性

    ③非特异性纤溶激活剂

    ④用法:2.2万U/kg,30分钟静滴

    第一代溶栓剂

    ? 第一代溶栓剂是有效的溶栓药 ,但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态,使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭,该现象称为"纤溶酶原窃取(偷窃)"现象,特别在使用SK 时易于发生,可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。

    各种溶栓剂简介(第二代)

    ? 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)

    ①理论上有选择性,临床未证实

    ②半衰期95分钟,可静推,30毫克一次性

    ③有抗原性

    各种溶栓剂简介(第二代)

    ? 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA)

    ? ①人血管内皮合成

    ? ②丝氨酸类蛋白酶

    ? ③与纤维蛋白结合时活性加强(特异性)

    ? ④半衰期短5分钟

    ? ⑤加速给药法:100毫克67%头30分钟,33%后60分钟

    ? ⑥TUCC给药法:8毫克冲击,42毫克90分钟

    各种溶栓剂简介(第二代)

    ? 单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA)

    ? ①1979年人尿中发现,UK前体

    ? ②在血浆中无活性

    ? ③不被PAI-1抑制

    ? ④选择性受剂量影响,最适剂量40-70mg,60分钟IV

    ? ⑤剂量大时选择性部分丧失

    ? ⑥激活与FIB结合的纤溶酶原,同时于局部激活成UK

    ? ⑦r-PA被FIB D片断激活,而scu-PA被E片断激活

    ? ⑧两者有协同作用(小剂量各10mg)

    第二代溶栓剂

    ? t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂,避免了体循环纤溶状态,据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。

    ? 但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。

    ? 而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7%对0.55%)

    第二代溶栓剂

    ? 第二代溶栓剂有4个重要的缺点( limitations) :

    1. 90' TIMI 3级只有50%,(15-40%不能早期再灌注)

    2. 获此前向血流平均约需45'

    3. 10%左右的再堵率(5-25%)

    4. 颅内出血并发率0.3-0.7%

    ? 溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50%以上

    研发第三代溶栓剂

    ? 第3代溶栓剂:

    研制目的:提高对FIB特异性;延长半衰期;减少出血

    主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体,嵌合体(两种PA有效成分融合)及抗体标靶物

    各种溶栓剂简介(第三代)

    ? 重组纤溶酶原激活剂(r-PA)

    ? ①半衰期15分钟

    ? ②给药法:静推,1000万U两次,间隔30分钟

    ? ③比t-PA更快恢复血流

    各种溶栓剂简介(第三代)

    ? n-PA

    ? 野生型t-PA突变体

    ? 抗PAI-1能力比t-PA强

    各种溶栓剂简介(第三代)

    ? TNK-tPA

    ? 改变t-PA分子3个部位而产生的新分子

    ? 半衰期是rt-PA的5倍,可静推,30~50毫克一次

    ? 纤维蛋白特异性较t-PA高

    各种溶栓剂简介(第三代)

    ? 葡激酶(SAK)

    ? 1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌(血块溶解)

    ? SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性(间接与特异性的基础)

    ? 血浆中SAK-纤溶酶原复合物被α2-抗纤溶酶抑制 ......

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