再生障碍性贫血病例讨论.ppt
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参见附件(161KB)。
病例讨论
----------血一科
病例特点
? 39岁，男性
? 主要临床表现为：面苍、头晕、乏力5月，口腔粘膜血疱10天
? 血常规：粒细胞 0.584×l09/L，网织红细胞 0.9%；血小板 6×l09/L
? BM：
髂骨：骨髓增生程度重度减低，淋巴细胞比例75%
胸骨：骨髓增生程度重度减低，淋巴细胞比例88%
? 一般抗贫血药物治疗无效
? 能除外引起全血细胞减少的其他疾病 ，无其他系统异常
诊断
? 重型再生障碍性贫血SAA
治疗
? 支持治疗
? ISA+HGFs
治疗期间骨髓、活检、细胞因子、T亚群及血常规变化
附表
文献综述
再生障碍性贫血的发展历史
? Ehrlich1888年首次报道
? 1904年Chauffard提出再生障碍性贫血的名称
? 1959年Wintrobe提出，再障是因骨髓造血功能衰竭
? 1961年，Till和McCulloch 。再障时造血干细胞减少
? 1971年Knospe和Crosby认为再障是造血微环境病变所致
? 1976年Camitta等将再障分为重型和非重型 ，并认为支持再障是由淋巴细胞介导的造血干细胞受抑制的疾病
二、AA的病理机制研究
国际研究
? 美国NIH：
Young NS发现CD34+细胞 减少，T细胞亚群失调，分泌过量负性造血调控因子
? 日本：
Nakao S发现CD4+细胞可抑制造血;
Kojima发现造血正调控因子绝对数量不少；
? 英国：
Marsh JCW发现CD34+细胞过度凋亡,但质无异常。
骨髓细胞IFN-γ、IL-4m-RNA的表达
? 组别 例数 IFN-γ(%) IL-4(%)
? AA组
- SAA 16 13(81.3%) 1(6.3%)
- CAA 116(54.5%) 1(9.1%)
? 病例对照
- PNH6 0 0
?MDS6 0 0
?AL 5 01(20.0%)
?IRP9 04(44.4%)
? 正常对照 11 00
去CD4+细胞后造血细胞集落培养
三、AA的诊断及分型研究
1.国内诊断标准
国内对再障的诊断标准曾有多次讨论，1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议的最后修改意见如下：
(1)全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。
(2)一般无肝脾肿大。
(3)骨髓至少1个部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有巨核细胞明显减少)，骨髓小粒非造血细胞增多 (有条件者作骨髓活检等检查，显示造血组织减少，脂肪组织增加)。
(4)能除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH、MDS中的难治性贫血(MDS-RA)、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。
(5)一般抗贫血药物治疗无效。
根据上述诊断标准诊断为再障后,再进一步分型。
急性再障(亦称SAA-I型)的诊断标准
(1)临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧；常伴严重感染，内脏出血。
(2)血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下诸项中之两项：
①网织红细胞<1%，绝对值<15×l09/L。
②白细胞明显减少、中性粒细胞绝对值<0.5×l09/L。
血小板<20×l09/L。
(3)骨髓象：
①多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多。
②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。
国外诊断标准
? 国外常用的是1979年Camitta所提出的诊断标准一直沿用至今：Camitta将再障分为重型与轻型。
? SAA诊断标准
? (1)骨髓增生程度重度减低(〈正常的25%〉，如增生减低(〈正常的50%〉，则造血细胞〈30%。
? (2)血象：须具备下列三项中的二项：粒细胞<0.5×l09/L，网织红细胞〈1%或绝对值<4×l09/L；血小板<20×l09/L。若中性粒细胞<0.2×l09/L为极重型(vSAA)。
? 轻型再障诊断标准
? (1)骨髓增生程度减低。
? (2)全血细胞减少。未达到重型诊断标准者为轻型再障。
四、AA的临床治疗研究
ATG
? 通过补体依赖的细胞溶解途径直接杀伤T淋巴细胞
? 在低浓度时，能诱导T淋巴细胞表达Fas蛋白和其配体而凋亡
? 使T淋巴细胞表面受体与其共刺激分子交联而导致免疫不应答。
? ATG在体内还可以降低再障骨髓中CD34+细胞Fas抗原的表达
? 在体外，ATG还可直接促进再障骨髓中CD34+细胞的CFU-GM和BFU-E形成，且所需浓度与ATG使用后体内持续的浓度相当
? ALG/ATG还有刺激T淋巴细胞释放造血生长因子(HGFs)的作用。
CSA
? 对NF-AT(nuclear factor of activated T cells，NF-AT)家族成员的去磷酸化作用，使NF-AT不能激活和刺激IL-2、IFN-γ等淋巴因子的基因表达，对T淋巴细胞起功能性阻断作用。
? 由于CsA产生的作用与转化生长因子-β类似，因此，有作者认为其可能通过刺激TGF-β产生而对免疫系统起抑制作用。
HGS应用
? ①刺激去除异常免疫抑制后的骨髓残存造血干/祖细胞，缩短造血恢复时间，或增强残留中性粒细胞功能，减少早期感染，使患者有机会获得充分的IST
? ②扩大ALG/ATG对造血干/祖细胞的促增殖、分化作用
? ③各系HGFs(如G-CSF、Epo)、各作用阶段HGFs(如SCF、G-CSF)之间有协同作用
? ④G-CSF可动员能诱生Th2细胞的树突状细胞，从而调节Th1样细胞因子(如TNF-α、IFN-γ)和Th2样细胞因子(IL-4)的平衡。
1987年第四届全国再障贫血学术会议修定的疗效标准为：
? 基本治愈：贫血和出血症状消失，血红蛋白男性120，女性100g/L，白细胞4.0×109/L，血小板达80×109/L，随访1年以上没有复发者。
?完全缓解：贫血和出血症状消失，血红蛋白男性120，女性100g/L，白细胞3.5×109/L左右，血小板也有一定程度的增长，随访3个月病情稳定或继续进步者。
? 明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，维持3个月以上者。
(判断以上三项疗效标准者均应3个月内不输血)
?无效：经充分治疗后症状、血象未达明显进步者。
重型AA的5年生存率达80%(中华血液学杂志,2002,5;中华血液学杂志,2001,4,177)
长期序贯免疫抑制治疗后可治愈
骨髓恢复正常比例
造血祖细胞培养正常比例
T淋巴细胞亚群
? 治疗后78.4% ( 29/ 37 )T淋巴细胞亚群正常,而治疗前 4.2%(1 /24),差别显著(Χ2=32.078, P <0.01)。
? 有2例患者在血象、骨髓象、造血祖细胞体外培养正常时，T淋巴细胞亚群检测仍未正常。
晚期并发症及长期生存质量
? 无患者出现PNH、MDS或AML。
? 治疗前32例染色体未见异常;
? 疗后23例正常；
? 1例于治疗后3年出现46xy,t(7;13)(q11;q13)核型改变，但1年后复查异常核型消失，恢复为正常核型。目前该患者已随访62个月,血象稳定。
生活质量
? Karnofsky评分
? 完全正常比例
? 3年 4年5年
?31.3% 40.0% 68.4%
? 综上所述，ALG/ATG是目前SAA的治疗中最有效药物，ALG/ATG+CsA是SAA非移植治疗的一线方案，HGFs与IST联用能降低早期死亡率，提高疗效。IST对SAA是安全、有效的。SAA是可以被治愈的。
重型再障IST治疗后造血功能的恢复规律?
ALG/ATG初治无效或复发者补救措施包括：
ManyThanks!
病例讨论
----------血一科
病例特点
? 39岁，男性
? 主要临床表现为：面苍、头晕、乏力5月，口腔粘膜血疱10天
? 血常规：粒细胞 0.584×l09/L，网织红细胞 0.9%；血小板 6×l09/L
? BM：
髂骨：骨髓增生程度重度减低，淋巴细胞比例75%
胸骨：骨髓增生程度重度减低，淋巴细胞比例88%
? 一般抗贫血药物治疗无效
? 能除外引起全血细胞减少的其他疾病 ，无其他系统异常
诊断
? 重型再生障碍性贫血SAA
治疗
? 支持治疗
? ISA+HGFs
治疗期间骨髓、活检、细胞因子、T亚群及血常规变化
附表
文献综述
再生障碍性贫血的发展历史
? Ehrlich1888年首次报道
? 1904年Chauffard提出再生障碍性贫血的名称
? 1959年Wintrobe提出，再障是因骨髓造血功能衰竭
? 1961年，Till和McCulloch 。再障时造血干细胞减少
? 1971年Knospe和Crosby认为再障是造血微环境病变所致
? 1976年Camitta等将再障分为重型和非重型 ，并认为支持再障是由淋巴细胞介导的造血干细胞受抑制的疾病
二、AA的病理机制研究
国际研究
? 美国NIH：
Young NS发现CD34+细胞 减少，T细胞亚群失调，分泌过量负性造血调控因子
? 日本：
Nakao S发现CD4+细胞可抑制造血;
Kojima发现造血正调控因子绝对数量不少；
? 英国：
Marsh JCW发现CD34+细胞过度凋亡,但质无异常。
骨髓细胞IFN-γ、IL-4m-RNA的表达
? 组别 例数 IFN-γ(%) IL-4(%)
? AA组
- SAA 16 13(81.3%) 1(6.3%)
- CAA 116(54.5%) 1(9.1%)
? 病例对照
- PNH6 0 0
?MDS6 0 0
?AL 5 01(20.0%)
?IRP9 04(44.4%)
? 正常对照 11 00
去CD4+细胞后造血细胞集落培养
三、AA的诊断及分型研究
1.国内诊断标准
国内对再障的诊断标准曾有多次讨论，1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议的最后修改意见如下：
(1)全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。
(2)一般无肝脾肿大。
(3)骨髓至少1个部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有巨核细胞明显减少)，骨髓小粒非造血细胞增多 (有条件者作骨髓活检等检查，显示造血组织减少，脂肪组织增加)。
(4)能除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH、MDS中的难治性贫血(MDS-RA)、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。
(5)一般抗贫血药物治疗无效。
根据上述诊断标准诊断为再障后,再进一步分型。
急性再障(亦称SAA-I型)的诊断标准
(1)临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧；常伴严重感染，内脏出血。
(2)血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下诸项中之两项：
①网织红细胞<1%，绝对值<15×l09/L。
②白细胞明显减少、中性粒细胞绝对值<0.5×l09/L。
血小板<20×l09/L。
(3)骨髓象：
①多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多。
②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。
国外诊断标准
? 国外常用的是1979年Camitta所提出的诊断标准一直沿用至今：Camitta将再障分为重型与轻型。
? SAA诊断标准
? (1)骨髓增生程度重度减低(〈正常的25%〉，如增生减低(〈正常的50%〉，则造血细胞〈30%。
? (2)血象：须具备下列三项中的二项：粒细胞<0.5×l09/L，网织红细胞〈1%或绝对值<4×l09/L；血小板<20×l09/L。若中性粒细胞<0.2×l09/L为极重型(vSAA)。
? 轻型再障诊断标准
? (1)骨髓增生程度减低。
? (2)全血细胞减少。未达到重型诊断标准者为轻型再障。
四、AA的临床治疗研究
ATG
? 通过补体依赖的细胞溶解途径直接杀伤T淋巴细胞
? 在低浓度时，能诱导T淋巴细胞表达Fas蛋白和其配体而凋亡
? 使T淋巴细胞表面受体与其共刺激分子交联而导致免疫不应答。
? ATG在体内还可以降低再障骨髓中CD34+细胞Fas抗原的表达
? 在体外，ATG还可直接促进再障骨髓中CD34+细胞的CFU-GM和BFU-E形成，且所需浓度与ATG使用后体内持续的浓度相当
? ALG/ATG还有刺激T淋巴细胞释放造血生长因子(HGFs)的作用。
CSA
? 对NF-AT(nuclear factor of activated T cells，NF-AT)家族成员的去磷酸化作用，使NF-AT不能激活和刺激IL-2、IFN-γ等淋巴因子的基因表达，对T淋巴细胞起功能性阻断作用。
? 由于CsA产生的作用与转化生长因子-β类似，因此，有作者认为其可能通过刺激TGF-β产生而对免疫系统起抑制作用。
HGS应用
? ①刺激去除异常免疫抑制后的骨髓残存造血干/祖细胞，缩短造血恢复时间，或增强残留中性粒细胞功能，减少早期感染，使患者有机会获得充分的IST
? ②扩大ALG/ATG对造血干/祖细胞的促增殖、分化作用
? ③各系HGFs(如G-CSF、Epo)、各作用阶段HGFs(如SCF、G-CSF)之间有协同作用
? ④G-CSF可动员能诱生Th2细胞的树突状细胞，从而调节Th1样细胞因子(如TNF-α、IFN-γ)和Th2样细胞因子(IL-4)的平衡。
1987年第四届全国再障贫血学术会议修定的疗效标准为：
? 基本治愈：贫血和出血症状消失，血红蛋白男性120，女性100g/L，白细胞4.0×109/L，血小板达80×109/L，随访1年以上没有复发者。
?完全缓解：贫血和出血症状消失，血红蛋白男性120，女性100g/L，白细胞3.5×109/L左右，血小板也有一定程度的增长，随访3个月病情稳定或继续进步者。
? 明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，维持3个月以上者。
(判断以上三项疗效标准者均应3个月内不输血)
?无效：经充分治疗后症状、血象未达明显进步者。
重型AA的5年生存率达80%(中华血液学杂志,2002,5;中华血液学杂志,2001,4,177)
长期序贯免疫抑制治疗后可治愈
骨髓恢复正常比例
造血祖细胞培养正常比例
T淋巴细胞亚群
? 治疗后78.4% ( 29/ 37 )T淋巴细胞亚群正常,而治疗前 4.2%(1 /24),差别显著(Χ2=32.078, P <0.01)。
? 有2例患者在血象、骨髓象、造血祖细胞体外培养正常时，T淋巴细胞亚群检测仍未正常。
晚期并发症及长期生存质量
? 无患者出现PNH、MDS或AML。
? 治疗前32例染色体未见异常;
? 疗后23例正常；
? 1例于治疗后3年出现46xy,t(7;13)(q11;q13)核型改变，但1年后复查异常核型消失，恢复为正常核型。目前该患者已随访62个月,血象稳定。
生活质量
? Karnofsky评分
? 完全正常比例
? 3年 4年5年
?31.3% 40.0% 68.4%
? 综上所述，ALG/ATG是目前SAA的治疗中最有效药物，ALG/ATG+CsA是SAA非移植治疗的一线方案，HGFs与IST联用能降低早期死亡率，提高疗效。IST对SAA是安全、有效的。SAA是可以被治愈的。
重型再障IST治疗后造血功能的恢复规律?
ALG/ATG初治无效或复发者补救措施包括：
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