关注肝纤维化:研究热点和新进展
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本届美国肝病研究学会(AASLD)年会继续讨论了肝纤维化领域的热点问题并报道了诸多令人鼓舞的研究进展。
肝纤维化的发生机制
肝脏内不同细胞群来源的肌成纤维细胞(MFB)的积聚和增生导致了肝纤维化的发生。MFB可以合成各种细胞外基质(ECM)成分、基质金属蛋白酶(MMP)及其抑制因子(TIMP),并释放一系列细胞因子和趋化因子。肝星状细胞(HSC)是MFB的主要来源。近来研究显示,除了来源于局部的HSC和门脉间充质细胞,MFB还可能来自肝外的骨髓和循环系统的成纤维细胞。然而,各种来源的MFB在不同种类肝损伤中的相对作用和所占比例目前尚不清楚。
上皮-间充质细胞转化(EMT)作为组织MFB的来源方式之一,越来越受到重视。既往研究提示,胆管上皮细胞的EMT在胆源性肝硬化中起作用,但肝细胞是否发生EMT尚缺少证据。
在本届年会上,有学者报告了有关四氯化碳(CCl4)诱导三重转基因小鼠发生肝损伤模型的研究,结果显示,体内情况下肝细胞不会发生明显的形态学改变和表达间充质细胞标志物,提示在CCl4诱导的肝纤维化模型中肝细胞不发生EMT。
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肝纤维化的无创诊断
理想的肝纤维化诊断标志物应该具有以下特点:肝脏特异性;可用于所有类型的肝病;不受代谢改变的影响(如胆道损伤、肾脏排泄和网状内皮系统的功能);能有效监测肝纤维化分级、基质沉积和(或)基质清除的程度;能敏感区分各个级别肝纤维化;容易进行和被患者及医生接受、不昂贵、可重复,可反映经治疗或疾病自然发展所致纤维化改变;与临床预后(肝脏有关的致残率和死亡率)相关。
血清学标志物
肝纤维化的血清学标志物对区分轻度和晚期肝纤维化具有较好的准确性,并已成为临床实践的“主流”。这些血清学指标可以分为反映ECM动态转化的直接肝纤维化标志物和反映肝脏功能改变的间接肝纤维化标志物。
评估肝纤维化的血清学标志物组合有:APRI[门冬氨酸氨基转移酶(AST)和血小板计数]、ELF[Ⅲ型胶原前肽、TIMP-1、透明质酸(HA)]、Fibrotest[α2-巨球蛋白、α2球蛋白、γ-球蛋白、阿朴脂蛋白 A1、γ-谷氨酸转肽酶(γ-GT)、总胆红素]、Fibrospect(HA、TIMP-1、α2-巨球蛋白)、Hepascore(年龄、性别、胆红素、γ-GT、HA、α2-巨球蛋白)、FibroMeter(α2-巨球蛋白、HA、AST、血小板计数、凝血酶原时间、尿素)、FibroIndex(AST、血小板计数、γ-球蛋白)等。
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这些组合中没有哪一个是肯定优于其他的组合,也不能对相近级别的肝纤维化进行分级,约50%的评估可能仍须通过肝活检对肝纤维化进行准确分级。
图像技术
弹性扫描是借助Fibroscan仪器测定肝组织弹性和平均肝脏僵硬度的新方法。它具有重复性好、容易接受、可以检测较大范围肝组织的优点。但其局限性在于:液体和脂肪可以减弱超声信号,对肋间隙窄、严重肥胖、大量腹水患者检测不准确,受肝脏炎症的干扰。
使用弹性扫描可对90%的肝硬化患者进行诊断。联合活检、血清学检查和弹性扫描可能是肝纤维化的理想检测和分期方法。
传统的图像技术[如超声、计算机体层摄影(CT)或磁共振成像(MRI)]可检测到明显的肝硬化改变(如肝脏收缩、硬化结节或门脉高压),但不能区分较轻的肝纤维化。在MRI基础上的磁共振波谱、MRI弹性扫描在肝纤维化的无创诊断中具有更高的敏感性,但在获得广泛临床运用前还有待进一步临床评价和效益-经济学分析。
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分子图像技术是肝纤维化无创诊断的研究方向之一。对锝(99mTc)标记的αVβ6整合素配体进行研究发现,纤维化肝脏所摄取的99mTc比无纤维化的对照高2倍~3倍,这种高摄取能力可能与αVβ6的表达升高相关,提示通过分子成像技术对肝纤维化进行定量分析具有可行性。
高通量技术
许多专家认为高通量技术如基因组学、转录组学、蛋白组学、糖组学和代谢组学代表未来肝纤维化无创诊断的方向。如有关代谢组学的研究发现,19种代谢物质谱与慢性丙肝引起的严重肝纤维化的组织学改变(F3/F4)相关,并有别于肝脂肪变性和坏死炎症时的代谢物改变。
肝纤维化的风险评估
慢性肝炎病毒感染后的自然发展史和转归存在显著的个体差异。对决定肝纤维化发生风险的遗传基因多态性的识别和机制研究,目前正成为肝纤维化研究的热点。其目的在于可进一步揭示疾病的发生机制、识别新的治疗靶点、使患者接受特殊的治疗策略(如有选择地对疾病进展危险性高的患者进行治疗)和提供机会进行成功的干预以阻断并逆转疾病进展。
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单核苷酸多态性(SNP)是人类最常见的遗传变异,它可能通过改变编码蛋白的结构和功能(位于编码区)、改变基因的转录和剪接(位于非编码区,如启动子区域和3′-非翻译区)等影响基因的功能和参与疾病的发生。疾病相关基因多态性的研究有两种:在病例-对照人群基础上的 “候选基因” 研究和在基因组范围内的SNP分析。后者可以为疾病预后相关基因(多态性)的发现提供有力手段,并可以建立临床危险预测(积分)模型。
一项多中心的全基因组扫描SNP分析研究显示,DDX5 S480A基因与肝纤维化发生危险显著增高相关,且发现DDX5对肝纤维化相关基因转录具有重要调节作用。
肝纤维化的治疗
肝纤维化甚至肝硬化可以逆转,肝纤维化的治疗重点在于病因治疗,如病毒性肝炎的抗病毒治疗、移植后以及自身免疫性肝病的免疫抑制治疗和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的抗糖尿病药物治疗。抗纤维化最有效的治疗方法在于改善和去除潜在的致损伤因素,治疗目的在于防止进一步的基质沉积和逆转已发生的肝纤维化。
目前,已有几类抗肝纤维化药物正在进行临床试验或被赋予了新的适应证,如肾素-血管紧张素抑制剂(血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂)和冠脉扩张剂己酮可可碱(用于防止NASH引起的肝纤维化)。其他经基础研究证实具有潜在抗纤维化作用的药物有:选择性内大麻素受体1(CB1)拮抗剂、转化生长因子β(TGF-β)抑制剂、肿瘤坏死因子β(TNF-β)抑制剂、内皮素受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。
未来的抗纤维化药物治疗方向还包括:调节巨噬细胞和天然免疫系统功能、抑制上皮-基质转化( TGF-β抑制剂 、肝细胞生长因子、骨形态发生蛋白-7)、促进MMP活性和抑制TIMP的活性。, http://www.100md.com