从内分泌代谢角度看ONTARGET研究结果
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2型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病,是一种以胰岛β细胞损伤为特征的慢性代谢紊乱性疾病,占糖尿病的90%。代谢综合征是由胰岛素抵抗引起的一系列生理和代谢紊乱,包括肥胖、高胰岛素血症和高血糖、脂质代谢异常、高血压等。
在中国,35~64岁人群中,代谢综合征患病率为10%~20%,60~95岁人群中患病率高达20%~40%。据估计,代谢综合征可增加心血管患病率和死亡率2~4倍,增加2型糖尿病危险5~9倍。
以往我们关注的焦点主要集中于利尿剂和β受体阻滞剂可能对糖脂代谢有不利影响,而近年来多项大型临床试验结果提示,一些新型抗高血压药物可能不但不造成碳水化合物及脂质代谢紊乱,还能够降低2型糖尿病的总体风险。
考虑到2型糖尿病、代谢综合征与心血管疾病发病率和死亡率之间的关系,同时具有抗糖脂代谢紊乱及抗高血压特性的药物,无疑具有极大的临床价值。
今年,ONTARGET研究(持续单独使用替米沙坦及替米沙坦与雷米普利联用的全球性终点试验)结果公布。ONTARGET研究项目是目前规模最大、历时最长的有关血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的研究,也是全球最大的有关心血管保护的临床研究,堪称里程碑式研究。
该研究项目在欧洲、美洲、亚太三个地区41个国家进行,纳入超过3.1万例心血管疾病高危患者,随访5.5年,由ONTARGET(n=25620)和TRANSCEND[不耐受血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的心血管病患者应用替米沙坦的随机评价研究,n=5926]两项平行研究组成。
ONTARGET试验目的
ONTARGET试验目的是比较ARB(即替米沙坦)和ACE抑制剂(即雷米普利)在降低患者心血管疾病死亡率、非致死性心肌梗死发生率、非致死性卒中、充血性心力衰竭导致的住院等方面的效果,明确两药联用与单药治疗相比是否具有额外益处。这是首项采用两药双重抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)的研究。ONTARGET的7项子研究还进一步评价了替米沙坦、雷米普利及其联合治疗对脏器功能和形态学的影响。
ONTARGET试验结果
ONTARGET最终结果显示,对于心血管高危患者,新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦与当前金标准药物雷米普利在降低心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和减轻充血性心力衰竭方面作用相似,并且替米沙坦耐受性更好。上述心血管事件发生率,替米沙坦治疗组为16.66%,雷米普利治疗组为16.46%,替米沙坦组与雷米普利组相比,发生心血管事件的相对危险是1.01,95%可信区间(CI)为0.94~1.09。但两者联用并未带来更大益处,且低血压及肾功能恶化等不良反应增加。
在ONTARGET研究中,替米沙坦的心血管保护益处在所有心血管终点和亚组人群中得到证实,其中包括糖尿病亚组,该亚组患者除糖尿病外均伴有至少一项靶器官损害。ONTARGET研究中心血管终点事件与糖、脂代谢密不可分,该项研究不但设有安慰剂对照,还直接比较了1种ARB和1种ACE抑制剂以及两者联用的抗糖尿病效应。
由此看来,尽管ONTARGET研究旨在比较ARB和ACE抑制剂在心血管疾病患病率及死亡率方面的作用,新发糖尿病仅作为其次要终点事件之一,其结果同样揭示了它们在糖尿病或糖耐量异常发生与发展中作用。
既往相关研究回顾
根据临床及既往研究的经验,糖尿病和心血管疾病的危险因素通常难以区分,所有这些危险因素都必须得到积极干预。在NAVIGATOR(那格列奈和缬沙坦对糖耐量受损转归)研究中,43509例心血管高危患者均接受口服葡萄糖耐量试验,结果表明,合并高血糖(糖尿病前期和糖尿病)者占62.5%。欧洲心脏调查和中国心脏调查均显示,冠心病患者普遍存在高血糖状况,且多数未被诊断。
DREAM(针对糖尿病高危患者的雷米普利及罗格列酮减少糖尿病)研究显示,雷米普利使新发糖尿病危险降低9%,虽然差异无显著性,但ACE抑制剂组次要终点血糖恢复至正常水平的患者比例达16%,显著高于安慰剂组,患者餐后2小时血糖也显著降低。在CHARM-Preserved(坎地沙坦治疗心力衰竭:降低发病率与死亡率的评估)研究中,坎地沙坦治疗组新发2型糖尿病的发生率亦显著低于安慰剂组。
HOPE(心脏转归预防评估)研究显示,与安慰剂相比,雷米普利治疗组的主要终点危险降低22%(P<0.001),其后的子研究进一步表明,雷米普利组新发糖尿病减少31%。
同样,ACE抑制剂和ARB也能够减少糖尿病相关并发症的发生。2007年,AMADEO(在有明显肾病和高血压的2型糖尿病患者中比较替米沙坦与氯沙坦的治疗效果)试验显示,与氯沙坦相比,替米沙坦除有降压作用外,能更显著地减少蛋白尿发生,研究证实了替米沙坦在糖尿病患者中有肾脏保护作用。
ACE抑制剂或ARB类药物影响内分泌代谢的机制
首先,ACE抑制剂或ARB类药物均可以减轻血管紧张素Ⅱ在诸如胰岛素信号转导、组织血流、氧化应激、交感神经活性、脂肪合成等方面的不良作用。
其次,ACE抑制剂可能主要通过增加缓激肽水平、一氧化氮和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)表达而产生抗糖尿病效应。阻断血管紧张素Ⅱ受体会对糖代谢产生不同影响,这进一步说明缓激肽在抑制转换酶引起胰岛素增敏的效应中发挥着潜在作用。
替米沙坦的作用及其机制
尽管一些关于氯沙坦、坎地沙坦等的研究报道提示,ARB类药物阻滞血管紧张素受体,对胰岛素敏感性或糖、脂水平的影响有限,但替米沙坦与其他ARB结构不同,可能具有潜在代谢效应。
ONTARGET及之前的临床研究表明,替米沙坦在治疗高血压、代谢综合征及糖尿病患者时,可显著降低空腹血糖、胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白、血清甘油三酯浓度,减少内脏脂肪蓄积,显著升高血清脂联素浓度,降低高敏C反应蛋白浓度,后三者均与预防糖尿病和动脉粥样硬化有关。
替米沙坦有其特殊的药理学特性和作用机制,包括半衰期长、脂溶性强和分布容积大、肾脏排泄率低、细胞穿透性好以及有选择性1型血管紧张素Ⅱ(AT1)受体阻滞作用等。越来越多的证据表明,替米沙坦除了可以阻滞AT1受体外,还可以激活治疗代谢综合征和糖尿病的重要靶点——过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)γ(图)。
替米沙坦是唯一在浓度≤5 μmol/L(接近常规口服给药后最高血药浓度)时,显著激活PPARγ的ARB。PPARγ是核激素受体超家族成员之一,其功能是作为转录因子调控与碳水化合物、脂类代谢以及炎症有关的多种基因表达。
作为PPARγ部分激动剂,替米沙坦除了能够增强胰岛素敏感性,还可以改善动脉粥样硬化的多种致病决定因子,如降低脂肪酸和甘油三酯水平,增加胆固醇逆转运和高密度脂蛋白(HDL)水平,增加低密度脂蛋白(LDL)微粒的浮性,减少炎症发生,降低氧化应激,降低血压,减少血管平滑肌细胞增殖和迁移等。另外,与PPARγ完全激动剂不同,替米沙坦选择性或限制性地激活PPARγ靶基因,可通过血管紧张素-肾素-醛固酮系统(RAAS)减轻完全激动剂所致的液体潴留、水肿、体重增加等不良作用,从而降低心衰等心血管事件危险。
图 在细胞瞬时转染试验中不同类型ARB对PPARγ 激活强度
■小结
ONTARGET研究提供了替米沙坦相关临床转归的证据,作为一种结构相对特殊的ARB类降压药物,替米沙坦与ACE抑制剂相似,在减少心血管事件发生及死亡的同时,具有调节代谢的独特优势。随着研究的深入和其他大规模临床试验结果的陆续公布,相信其调节代谢的能力会逐渐显露,为广大心血管事件高危人群包括糖尿病患者带来更大的福音。