抗血小板药物安全吗?
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2004年世界卫生组织公布的全球死亡原因排序中,缺血性心脏病和缺血性脑卒中居前两位,而且据推测此排序将维持至2030年。动脉粥样硬化、斑块破裂、血栓形成是心脑血管事件发生的直接原因,血栓性疾病已成为人类健康的第一杀手。抗血小板治疗是预防血栓性疾病的主要手段之一,但很多临床医生因担心抗血小板药物会增加消化道出血和颅内出血风险而因噎废食,舍弃了预防血栓性疾病的一把利刃。
一. 抗血小板药物疗效确切
临床常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等。阿司匹林是目前唯一有大量循证医学证据,可应用于一级和二级预防领域的抗血小板药物,是抗血小板治疗的基石。
1998年发表于《美国医学会杂志》(JAMA)的一项荟萃分析(纳入16项研究共55462例患者)显示,尽管部分患者的阿司匹林用量(日平均剂量为273 mg)远远超过常规推荐剂量,但阿司匹林的益处仍是其相关出血风险的30~50倍。2002年《英国医学杂志》(BMJ)发表了一项著名的荟萃分析(ATC荟萃分析),该分析纳入287项研究共20万多例患者,其中2/3的患者接受阿司匹林治疗。结果显示,抗血小板治疗可使严重血管事件发生风险下降约1/4,获益人群不仅包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、卒中及短暂性脑缺血发作(TIA)患者,而且包括其他具有冠状动脉及外周动脉疾病和栓塞高风险的患者。阿司匹林对大多数血管闭塞事件风险增高的患者均具有保护作用,包括患急性心肌梗死或急性卒中、不稳定型或稳定型心绞痛,以及既往有心肌梗死、卒中、脑缺血、外周动脉疾病或心房颤动病史的患者。此项荟萃分析还显示,阿司匹林长期使用的最佳剂量范围是75~150 mg/d。日剂量小于75 mg时疗效无统计学意义,而大于150 mg时患者获益无增加,出血风险反而增大。同时,该荟萃分析结果显示,抗血小板治疗的绝对益处远远超出了致死性及严重非致死性出血的绝对发生风险。
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二. 抗血小板药物的安全性
抗血小板药物的安全性一直是困扰医生使用这类药物的一个重要原因,特别是阿司匹林、氯吡格雷等会增加消化道、颅内出血风险。但是,在合理应用的前提下,临床情况如何呢?其实,近几十年全球的大量研究结果足以打消人们对临床使用抗血小板药物的顾虑。
1997年,国际卒中研究(IST)和中国卒中研究(CAST)分别发表于《柳叶刀》(Lancet)杂志。对这两项研究共4万例患者进行荟萃分析显示,阿司匹林显著降低缺血性卒中患者急性期死亡率及卒中复发率,同时出血性卒中发生率与安慰剂组相比并无增加。阿司匹林也因此成为迄今为止唯一一个有卒中急性期应用循证医学证据的抗血小板药物。2006年发表于《美国内科学杂志》的阿司匹林出血风险荟萃分析显示,阿司匹林相关出血事件绝对值非常低。与安慰剂相比,每年每千人仅增加大出血1.3人,消化道出血1.2人,颅内出血0.3人。
当然,不同抗血小板药物、不同剂量及剂型的出血风险也不尽相同。2004年《美国血液学杂志》上发表的一项荟萃分析(纳入50项研究共338191例患者)显示,小剂量阿司匹林和潘生丁的安全性最佳,优于大剂量阿司匹林、氯吡格雷及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。
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阿司匹林作为抗血小板治疗的基础用药,近20年来,大量关于一级预防的循证医学研究在证明其疗效的同时亦证实了其安全性(表)。1989年的内科医师健康研究(PHS)显示,阿司匹林在使首次心肌梗死发生率显著降低44%,糖尿病亚组首次心梗发生率下降高达61%的同时,出血性卒中的发生与安慰剂相比却无显著差异。1992年糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)显示,阿司匹林对伴视网膜病变的糖尿病患者安全性良好。2005年女性健康研究(WHS)显示,阿司匹林与安慰剂相比并不增加出血性卒中风险。2008年11月美国心脏学会(AHA)年会最新公布的针对亚洲糖尿病人群的小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者动脉粥样硬化事件研究(JPAD研究)显示,小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者首次致死性冠心病和缺血性卒中风险(风险比为0.10,P=0.0037),而且,65岁及以上的糖尿病患者获益更显著,动脉粥样硬化事件发生率显著降低32%(P=0.047)。更有意义的是,该试验第一次提供了完全基于亚洲人群的安全性资料,即服用阿司匹林者与不服用阿司匹林者相比,消化道出血和出血性卒中无显著增加。
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2006年,发表于《世界胃肠病学杂志》的一篇关于冠心病患者接受小剂量阿司匹林二级预防心脏事件时上消化道出血发病率及预测因素的文章提到,存在高血压、肾功能不全、溃疡病史、低体重、左室收缩功能下降(射血分数<40%)、心功能不全(纽约心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级)等因素的患者均比无上述情况者易发生上消化道出血。我们应该注意,没有不良反应的药物是不存在的,造成药物不良反应发生的原因除药物本身机制外,还与使用者自身状况相关,因此应尽量通过各种途径在保证药物疗效的同时降低不良反应风险。
三.新指南 新亮点
2008年美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)和AHA联合公布的专家共识从多学科角度就存在复发消化性溃疡高危因素患者的抗血小板治疗提出全新见解,其中有3个亮点引人注意。
1. 既往美国心脏病学会(ACC)、欧洲心脏病学会(ESC)等权威指南都推荐,对存在阿司匹林使用禁忌证的患者使用氯吡格雷替代。该专家共识则提出,对于存在复发消化性溃疡高风险的患者,不推荐氯吡格雷替代阿司匹林,而是推荐阿司匹林联合质子泵抑制剂(PPI),完全颠覆了既往处理方法。既往氯吡格雷替代阿司匹林的安全性依据主要来自氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较研究(CAPRIE研究),该专家共识对其结果提出质疑:首先,氯吡格雷为75 mg/d的常规剂量,阿司匹林则为325 mg/d的大剂量;其次,在平均1.91年的随访中,阿司匹林组发生严重消化道出血的患者数虽比氯吡格雷组多(0.72%对0.52% ,P<0.05),但两者间差异仅为0.2%。并且,在该共识公布前,已有学者就消化性溃疡高危患者是采用氯吡格雷还是阿司匹林联合PPI治疗进行了前瞻性研究,共纳入320例患者,随机分为阿司匹林联合PPI组和氯吡格雷组,平均随访12个月的结果显示,阿司匹林联合PPI组比氯吡格雷组上消化道出血复发明显减少(0.7%对8.6%,P=0.001)。
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2. 专家共识推荐PPI作为阿司匹林或非类固醇类抗炎药(NSAID)所致消化道损伤的治疗和预防措施,并就此制定了降低消化道出血发生率的流程图(图)。
3. 专家共识推荐,对于需接受消化内镜治疗的高危冠心病患者,究竟是否停用抗血小板治疗及何时停用,应由心内科和消化内镜科两个专业的专家在权衡出血和血栓事件风险后确定。
以《中国心血管病报告(2005年)》公布的我国冠心病患者为6000万例计算,我国每年因服用阿司匹林而死亡的人数为6024例,但如果100%的中国高危人群均使用阿司匹林,每年能避免100万例死亡。 任何药物都存在副作用,没有不良反应的药物是不存在的,只要益处远远大于风险,该药物就是安全、有效的!
表 阿司匹林一级预防研究同时提供了安全性证据
研究
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安全性结论
PHS研究
与安慰剂相比,不增加出血性卒中风险
ETDRS研究
不增加糖尿病眼底出血风险
WHS研究
不增加出血性卒中风险
JPAD研究
不增加消化道出血和出血性卒中风险
图 共识推荐PPI作为防治阿司匹林或NSAID相关消化道损伤措施的流程图
检测幽门螺杆菌,若有感染需治疗
需要抗血小板治疗 评估消化道危险因素 溃疡并发症病史溃疡病(非出血性)病史 消化道出血双重抗血小板治疗同时接受抗凝治疗
PPI 1种以上危险因素:年龄≥60岁使用皮质类固醇消化不良或胃食管反流症状 PPI
是 否, 百拇医药