抗肾癌新药西罗莫司脂化物宜联合他药使用
2007年，目前惟一上市的特异性抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶的药物——西罗莫司脂化物(temsirolimus)成为第一个与标准治疗相比可提高晚期肾癌患者生存率的药物，但它提高患者生存期的作用有限。研究发现，要提高其疗效，需要与其他药物联合使用。
在临床上，90%的肾癌为肾细胞癌，其5年生存率低于10%。它对大多数药物，包括常规的化疗耐药。最近的标准治疗方法是免疫治疗，即采用细胞因子干扰素α和白介素-2(IL-2)治疗。2005年前，美国惟一批准上市的治疗肾癌药物是高剂量IL-2，它可使约5%的转移性肾癌患者获得长期治愈。
半数以上肾癌的特征是其VHL肿瘤抑制基因突变，导致血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达增加。VEGF刺激癌症发生关键通路之一是血管生成。故血管生成抑制剂的研究对这类肿瘤特别重要。
第一个获准上市用于肾癌抗血管生成药是多靶向激酶抑制剂索拉芬尼。它靶向VEGF受体，研究显示它在二线治疗中可提高无疾病进展生存时间(PFS)。2005年以后，又有两个靶向VEGF受体的药物作为一线治疗可提高PFS：舒尼替尼及贝伐单抗。舒尼替尼已被确立为标准治疗，而贝伐单抗则最近在欧洲获批准与干扰素α联合用于一线治疗。
, http://www.100md.com
然而，这三种药物没有显示能提高患者总的生存时间，相比之下，在西罗莫司脂化物的关键性试验中，招募的626例初治患者大多数是预后不良者。试验显示，西罗莫司脂化物不但显示PFS有提高，而且在癌症药物治疗最重要的目标总生存时间上也有提高。其中位总生存时间在接受干扰素α的患者是7.3个月，而接受西罗莫司脂化物者为10.9个月，两者相比有统计学差异。
目前许多靶向治疗的目的是对抗细胞表面受体，阻断引起癌症生长和增殖失控的异常细胞信号通路。肿瘤细胞对这些药物产生耐药性是因为该通路的下游组成发生突变或失控，一直保持在“通”的状态，向细胞核发出恒定生长的信号。帕尼单抗(Panitumumab)和Ras族中突变KRAS癌基因就是这种情况。另一个处于EGFR受体下游而在许多肿瘤(其中包括肾癌)中失控的通路是PI3K-Akt通路。已有一些证据说明激活乳腺癌的PI3K-Akt通路可造成对HER2靶向单克隆抗体药曲妥珠单抗耐药。激活后也可引起对常规细胞毒化疗与放疗耐药。
mTOR是PI3K-Akt通路的关键组成，抑制mTOR可影响癌症的多个过程，包括细胞增殖和血管形成。
, 百拇医药
尽管抑制mTOR有积极效应，但遗憾的是这不能治愈癌症，仅对中位生存期提高了几个月的时间。因此，为了延长患者生存时间，有必要将它与另一个关键的细胞生长/增殖信号通路，如Ras通路的抑制剂联合使用。黑素瘤细胞系列的体外证据表明，mTOR抑制剂与索拉芬尼能协同抑制生长，后者作用在Ras通路，抑制Raf激酶。
另一种方法是将其与EGFR靶向药物联用，这样可对一些其他能导致肿瘤细胞生长的下游信号通路和mTOR通路一起产生影响。
还有一种方法是mTOR抑制剂“个体化”治疗，用于最可能有效的患者。有一些证据表明对mTOR抑制剂最有效的肾癌是其mTOR通路被异常激活，例如PTEN这一mTOR负性调节剂失活时。然而，迄今的临床试验结果提示单是PTEN状态尚不足以预测mTOR抑制剂的疗效，也许因为有其他失控的通路如Ras存在。
mTOR通路及其在癌症信号级联网络中的整合错综复杂，各种癌症又互不相同，故有许多工作要做。研究人员最终是希望击中特定癌症中多个通路的关键靶的，使其演变成慢性病，但这还需要进一步研究。
(景新 译), 百拇医药
在临床上，90%的肾癌为肾细胞癌，其5年生存率低于10%。它对大多数药物，包括常规的化疗耐药。最近的标准治疗方法是免疫治疗，即采用细胞因子干扰素α和白介素-2(IL-2)治疗。2005年前，美国惟一批准上市的治疗肾癌药物是高剂量IL-2，它可使约5%的转移性肾癌患者获得长期治愈。
半数以上肾癌的特征是其VHL肿瘤抑制基因突变，导致血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达增加。VEGF刺激癌症发生关键通路之一是血管生成。故血管生成抑制剂的研究对这类肿瘤特别重要。
第一个获准上市用于肾癌抗血管生成药是多靶向激酶抑制剂索拉芬尼。它靶向VEGF受体，研究显示它在二线治疗中可提高无疾病进展生存时间(PFS)。2005年以后，又有两个靶向VEGF受体的药物作为一线治疗可提高PFS：舒尼替尼及贝伐单抗。舒尼替尼已被确立为标准治疗，而贝伐单抗则最近在欧洲获批准与干扰素α联合用于一线治疗。
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然而，这三种药物没有显示能提高患者总的生存时间，相比之下，在西罗莫司脂化物的关键性试验中，招募的626例初治患者大多数是预后不良者。试验显示，西罗莫司脂化物不但显示PFS有提高，而且在癌症药物治疗最重要的目标总生存时间上也有提高。其中位总生存时间在接受干扰素α的患者是7.3个月，而接受西罗莫司脂化物者为10.9个月，两者相比有统计学差异。
目前许多靶向治疗的目的是对抗细胞表面受体，阻断引起癌症生长和增殖失控的异常细胞信号通路。肿瘤细胞对这些药物产生耐药性是因为该通路的下游组成发生突变或失控，一直保持在“通”的状态，向细胞核发出恒定生长的信号。帕尼单抗(Panitumumab)和Ras族中突变KRAS癌基因就是这种情况。另一个处于EGFR受体下游而在许多肿瘤(其中包括肾癌)中失控的通路是PI3K-Akt通路。已有一些证据说明激活乳腺癌的PI3K-Akt通路可造成对HER2靶向单克隆抗体药曲妥珠单抗耐药。激活后也可引起对常规细胞毒化疗与放疗耐药。
mTOR是PI3K-Akt通路的关键组成，抑制mTOR可影响癌症的多个过程，包括细胞增殖和血管形成。
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尽管抑制mTOR有积极效应，但遗憾的是这不能治愈癌症，仅对中位生存期提高了几个月的时间。因此，为了延长患者生存时间，有必要将它与另一个关键的细胞生长/增殖信号通路，如Ras通路的抑制剂联合使用。黑素瘤细胞系列的体外证据表明，mTOR抑制剂与索拉芬尼能协同抑制生长，后者作用在Ras通路，抑制Raf激酶。
另一种方法是将其与EGFR靶向药物联用，这样可对一些其他能导致肿瘤细胞生长的下游信号通路和mTOR通路一起产生影响。
还有一种方法是mTOR抑制剂“个体化”治疗，用于最可能有效的患者。有一些证据表明对mTOR抑制剂最有效的肾癌是其mTOR通路被异常激活，例如PTEN这一mTOR负性调节剂失活时。然而，迄今的临床试验结果提示单是PTEN状态尚不足以预测mTOR抑制剂的疗效，也许因为有其他失控的通路如Ras存在。
mTOR通路及其在癌症信号级联网络中的整合错综复杂，各种癌症又互不相同，故有许多工作要做。研究人员最终是希望击中特定癌症中多个通路的关键靶的，使其演变成慢性病，但这还需要进一步研究。
(景新 译), 百拇医药