游离脂肪酸与2型糖尿病
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阮红,美国华人糖尿病学会会员;现任美国新泽西州医科和牙科大学生理和生物物理系助理教授;毕业于北京大学医学院,1999年获美国贝勒医学院心血管科学博士学位,2000年于美国麻省理工学院Whitehead研究院继续博士后研究;主要科研方向为胰岛素抵抗的诱发机制。其科研项目获美国霍华德·休斯医学研究院(HHMI)、美国糖尿病学会及美国辉瑞制药公司多项科研奖及资助。主要研究贡献为:①首先提出细胞内甘油三酯合成过程(而非脂肪酸运输蛋白)是控制脂肪细胞摄取及释放游离脂肪酸的主要调控机制;②揭示 NF-κB 及 JNK 途径在调控脂肪细胞基因转录和表达以及能量代谢中的作用。
图 肥胖2型糖尿病的主要病理生理特征
糖尿病仅仅是“糖”代谢失调吗?
从脂代谢角度研究糖尿病会有更好的理解
长期以来,糖尿病学者被一个事实所困惑,那就是传统治疗糖尿病的药物大都致力于降低血浆葡萄糖浓度,例如抑制肝脏释放葡萄糖,促进外周组织摄取葡萄糖,减缓胃肠道葡萄糖的吸收速度,以及加强内源性胰岛素释放或直接给予人工合成胰岛素。但是这些治疗手段,既便是复合应用,也不能取得令人满意的疗效,到疾病后期,这些传统药物甚至不能控制血糖浓度在正常范围。
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这些事实令许多人发问:糖尿病难道仅仅是“糖”代谢失调吗?当前人们对糖尿病以“胰岛素-血糖”为轴线的认知起源于1889年,明科夫斯基(Minkowski)在研究动物模型时发现,切除胰腺后的狗尿量巨增并且招引很多苍蝇;据说好奇的Minkowski 亲口品尝发现,狗的尿液奇甜无比,因此率先提出胰腺通过其产生的某种物质来控制血糖浓度。
麦加里(McGarry)于1992年在美国《科学》周刊上撰文指出,如果Minkowski 是味盲,但有着极好的嗅觉,他不但不会尝到甜味,反而会闻到酮体(乙酮)的气息,这样他肯定会得出胰腺切除导致脂肪酸代谢紊乱的结论,而现代糖尿病学也许会把调控脂代谢列为胰岛素的主要作用。
McGarry 进一步指出,尽管经过几十年研究探讨,糖尿病及相关代谢失调的病理生理机制仍然不明。所以,如果我们从脂代谢的角度去研究糖尿病的高血糖及胰岛素抵抗(IR),也许会对这些异常有更好的理解。
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90年代,噻唑烷二酮类药物(TZD)的应用的确是药物治疗糖尿病的一个突破,因为它主要针对提高体内的胰岛素敏感性及降低血浆游离脂肪酸(FFA)浓度,以达到降低血糖的目标。这一进展高度体现了调节脂代谢及改善全身胰岛素敏感性在临床治疗糖尿病中的绝对必要性。
胰岛素敏感性与IR
改善靶细胞胰岛素敏感性是治疗糖尿病的根本战略目标
因为低血糖会导致心悸、虚汗,不及时纠正可致脑功能障碍,甚至危及生命,而高血糖一般没有急性症状和生命危险,所以人体有多种升血糖激素以维持血糖水平,降血糖激素却只有一种——胰岛素。
胰岛素又被称为“充足富有”激素,其含义是在营养物质充足的状态下胰岛素对维持体内能量代谢平衡起至关重要的作用。在能量代谢方面,胰岛素可有效抑制脂肪细胞释放FFA,抑制肝细胞释放葡萄糖,同时促进骨骼肌、肝和脂肪等细胞大量摄取葡萄糖以维持正常的血糖浓度。
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IR是指当生理浓度的胰岛素不能在其靶细胞引起上述正常程度生物反应的病生理状态。传统上认为,IR的主要代谢后果是高糖血症。若肝细胞丧失胰岛素敏感性,即会过度分泌葡萄糖入血,而骨骼肌细胞则表现为对血浆葡萄糖摄取及利用的大幅降低。这两项异常分别是空腹和餐后高血糖的主要诱因。值得强调的是,近年来大量研究揭示,脂肪细胞IR不但增加其FFA释放量,而且导致体内多系统抵抗胰岛素的不良后果。目前文献提示,改善胰岛素靶细胞的胰岛素敏感性应是当代治疗糖尿病的根本战略目标。
IR的诱发机制
脂肪组织释放的FFA和炎性介质可通过多种途径在胰岛素靶细胞内造成IR
约80%的2型糖尿病患者超重或肥胖;而肥胖患者不论有无高糖血症,均有不同程度的IR。所以,很多近期研究集中于探讨从肥胖(脂肪组织重量增加)走向IR的途径及其调控。
脂肪组织能够根据营养状态释放不同水平的FFA,并产生不同的内分泌、旁分泌及自分泌因子以调控自身及全身的能量代谢和胰岛素敏感性。在正常生理状态下,当血糖浓度降至一定范围,胰腺减少胰岛素的分泌,增加胰高血糖素的释放,致使脂肪组织相应地增加FFA的释放,以供除大脑外其他组织(主要为骨骼肌)的能量需求。在中长期禁食后,肝脏将FFA转变为酮体以供全身利用。除提供能量代谢底物外,脂肪组织还通过分泌多种激素,例如瘦素及脂联素,来调节和影响其他器官的功能,包括调控下丘脑食欲及肝脏糖异生等。
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引人注目的是,肥胖者的脂肪组织有着截然不同的分泌产物谱。不但FFA释放大量增加,而且脂肪组织开始分泌炎性介质,包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6 (IL-6)等。这些炎性因子进一步吸引血循环中的单核-巨噬细胞进入脂肪间质组织并诱导其成熟,从而加剧炎症反应程度及进展。与此同时,脂肪生理激素如脂联素的分泌量极度降低。通过增加运动和改变生活方式降低体重,可降低炎性介质并增高脂联素的浓度。因此,这些科研资料表明,体内脂肪组织的重量确实影响其自身的能量代谢及内分泌功能。
脂肪组织分泌物对全身胰岛素敏感性的影响是多方面的。血循环中过多的FFA可拮抗胰岛素在其靶器官的效应,并促发胰岛β细胞凋亡,进而减少胰岛素分泌,导致糖耐量下降或高血糖。另外,FFA以及其他脂肪组织产生的炎性介质可通过多种信号传导途径在胰岛素靶细胞内造成IR。
综上所述,脂肪组织释放的脂肪酸不仅是能量代谢底物,而且是重要的内分泌信号,通过诱发炎症及激活多种蛋白激酶在中枢神经系统及外周胰岛素靶细胞内拮抗胰岛素的作用。值得注意的是,炎性介质与FFA的作用相辅相成,造成恶性循环。例如,TNF-α系统性地调节脂肪细胞基因表达,包括重新激活前脂肪细胞的特征基因表达,及抑制成熟脂肪细胞富有和特有的对维持能量代谢功能极为重要的基因表达。其主要后果为加速炎性反应及促进更多FFA释放。因此,任何以恢复及改善脂肪细胞功能,减少其脂肪酸释放,防止或阻止炎性反应为目标的措施,均可消减由脂肪组织释放入血循环的胰岛素拮抗因子,从而提高全身胰岛素敏感性,最终达到满意的血糖及血脂调控。
■ 小结
总之,IR是2型糖尿病发病的关键因素。本文着重讨论FFA及炎症在脂肪组织局部和全身拮抗胰岛素的效应,但其诱因相当复杂且因人而异。多种因素通过多种途径均可抑制胰岛素受体信息传导及胰岛素的生理和生物效应。值得强调的是,脂肪组织的分泌因子可作用于中枢神经系统,调节食欲,从而控制能量摄入量及其在脂肪组织的储存量。虽然IR的重要性已众所周知,但其根本的触发因素及治疗策略尚须进一步研究探讨。, 百拇医药