擂台式RCT举例——请中西医同行做评判
作者：朋远来
自从本人推出擂台式RCT以后，中西医两道都有人认为我是在说赌气话，并没有实际可操作性。可我要告诉大家的是，别说这种看似有点另类的观点，就算是我对中医说过的更极端的话，从来就不是赌气，而确确实实是有理论依据和可操作性的。
至于RCT，十年前本人作为医学监督员参加阿斯特拉公司的一个哮喘药物全球性RCT(录入病人总数近7千) ，有幸零距离接触到RCT。诚如中医粉丝所言，我在其中只是一个兵而已，直到今天我还是自认为水平不够达到成为这类RCT研究设计团队中的一员，但这并不妨碍我对擂台式RCT检验中医的思考。
鉴于擂台式RCT是一个新生事物，秉着先易后难的原则，我认为一开始应该先选择那些病情不太严重，病程不太长，没有严重并发症，中医证候相对简单并且对疗效较有把握的疾病作为候选对象。而对于像恶性肿瘤这类除了极端诡辩的中医粉丝和大骗子工程院院士候选人李大鹏等人才敢说中医有疗效的疾病，我倒是建议可以缓一缓再说，因为这类被大多数中医师承认属于中医绝症的疾病，检验的结果无非就是再次证实中医对于这些疾病是没有疗效的。
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下面我就以原发性高血压的疗效考核为例来阐述一下自己一些设想，这只是一个粗线条，最多只能算是一个框架，有待专家对其更正和充实。但如果能够得到中西医同行对这种RCT理念的评判，启发新思路，从而起到抛砖引玉的作用，那就达到本人目的了。
[20名中医师对早期轻中度原发性高血压治疗的RCT研究]
[研究规模]: 由20位中医权威参加，每人算一个研究中心并且纳入40位病人,分成试验组和对照组，每组20人，总共有病人800个。
[病人的纳入标准]:
采用西医和中医双重纳入标准是本RCT的特色,也就是先根据西医的标准做初次纳入(初纳),然后根据中医标准从这些初选病人中再次纳入病人,作为最终参加RCT研究的病人。
之所以先由西医做初纳,是因为原发性高血压病是西医的病名,西医对这个疾病的诊断和分型分级分期比较驾轻就熟。而中医古代文献中没有“高血压病”的记载，也没有等同的中医病名,所以在西医确定一个比较狭窄的纳入范围后,再根据卫生部1993年对于高血压病的中医临床分型(四型),从初选病人中确定最终参加研究的病人,才是既符合中西医双方诊断标准,被双方都能接受,又相对简单易行的纳入方法。
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鉴于这种两次纳入是本RCT的难点,所以我就多费一点笔墨在此，希望读者耐心看下去。
(一) 西医的纳入标准(采用“六定法”):
(1)定义: 采用国际高血压联盟制定的高血压诊断标准,即高血压定义为未接受抗高血压药物者其收缩压≥140mmHg，和/或舒张压≥90mmHg。
(2)定性: 高血压分为原发性和继发性两种,临床所见高血压绝大多数属于病因不明的原发性高血压。本RCT的研究对象为原发性高血压。
(3)定型: 按起病缓急和病程进展,高血压可以分为缓进型和急进型。因急进型高血压病程发展迅速,需要紧急治疗,不适合进本RCT研究,所以只纳入缓进型高血压病人。
(4)定期: 另外,1979年我国还修订了高血压分期标准, 按脏器损伤程度划分高血压可分为以下三期：
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一期，血压达到确诊高血压水平，没有心、脑、肾并发症 ；
二期，血压达到确诊高血压水平，具有以下任何一项：体检、心电图、超声心动图或X线显示左室肥厚，眼底动脉普遍或局部变窄，蛋白尿和/或血肌酐浓度轻度升高；
三期，血压达确诊高血压水平并有下列一项者：脑出血或高血压脑病 、左心衰竭、肾功能衰竭、眼底出血或渗出，视乳头水肿可有可无。
常见于三期高血压者尚有心绞痛、心肌梗死、脑血栓形成，夹层动脉瘤和动脉阻塞性疾病，但这些疾病不作为划分三期高血压的依据。
一期高血压说明尚无器官损伤，二期高血压已有器官损伤但处于代偿阶段，三期高血压则受损器官功能处于失代偿。
虽然目前临床上对于分期的重视程度比不上分级,但对于本RCT纳入标准而言,分期很重要.因为一旦达到二期标准,则相应的中医辩证复杂度也会上升。为了简化RCT研究的中医录入标准,西医只纳入临床一期的病人。
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(5)定级:采用国际高血压联盟制定的高血压分级标准。
Ⅰ级高血压：收缩压(SBP)18.6～21.2kPa，舒张压(DBP)12.0～13.2kPa； Ⅱ级高血压：SBP21.3～23.8kPa，DBP13.3～14.5kPa； Ⅲ级高血压：SBP≥23.9kPa，DBP≥14.6kPa.
虽然临床分期与分级之间并不存在很严格的对应关系,譬如有些病人的血压水平已经达到Ⅱ级但仍然没有器官损伤故属于临床一期,而有些病人的血压水平只有Ⅰ级但已经出现器官损伤(代偿阶段)故属于临床二期,但是考虑到Ⅲ级高血压病人的血压水平确实很高,进本临床研究有可能会耽误正规治疗,所以纳入标准定为Ⅰ级和Ⅱ级。
(6)定治疗史:纳入病人从未做过高血压治疗,这可能有两种情况,即初次诊断或者以前诊断出来后未做治疗。设立这个标准,是因为目前大部分降血压西药的疗效都很显著,血压控制大多良好,这些病人是无法做本RCT研究的。而让他们为了本研究而停药,等待血压回升至符合纳入标准,不仅使得受试病人的病理生理机制复杂化,更有违反医学道德伦理要求之嫌。
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综上所述, 通过这么明确的 “六定” ，西医的纳入标准就是早期轻中度缓进型原发性高血压病人,是在原发性高血压病的范畴内大大缩窄了范围的特定人群。
另外,因中医是从西医纳入的病人中选取病人做二次纳入的,其中肯定存在不符合中医标准需要剔除的病人,为了保证有足够病人符合中医纳入标准,西医首次纳入的病人数可适当增加,譬如比最终所需病人多一倍,即1600人。
(二) 中医的纳入标准:
接下来就轮到中医以自己的标准做第二轮纳入筛选了，在这以前，我先简单谈一下本人在90年代初读大学时间，西医的[内科学] 中原发性高血压一章节的中医部分，很简单地叙述了中医对此病的辨证与治疗。其中讲到，高血压病的表现属于中医中“眩晕”，“肝阳”等症，初期肝阳上亢，病久阳亢伤阴，致肝阴不足，最后阴损及阳，导致阴阳二虚。治疗原则为，肝阳上亢治以平肝潜阳，肝肾阴虚则滋补肝肾，阴阳二虚则滋阴益阳。另有针灸治疗等。
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这也是以前对于高血压病在中医中如何定位的看法。当然，我们现在已经知道，这种认识是很成问题的。因为许多高血压病患者早期没有眩晕或头痛，只是在常规体检时发现血压已经明显升高，有些患者血压已经高达200mmHg/110mmHg，仍混然不知，就是因为没有上述症状。所以，用眩晕或头痛作为高血压病的中医病名显然不合适。
大量文献资料(包括高校教材)普遍认为，高血压病属于肝的病变，临床应该辨证为肝阳上亢或阴虚阳亢，所以，治疗大多以平肝潜阳或滋阴潜阳为法。临床上许多医生在治疗高血压病时，一见到血压增高，就用平肝或滋阴潜阳的方法，但效果常常不尽如人意。例如广东省第二中医院的王清海就认为许多高血压病患者(尤其老年收缩期高血压病患者)不是肝阳上亢或阴虚阳亢，而是气虚或阳虚或痰湿或瘀血，声称用补气、化痰等方法同样取得了很好的临床疗效，血压得以平稳下降。
顺便插一句，有些中医基本教义派认为中医里没有“高血压病”这么一说，硬要去探究这个西医疾病在中医里的证型是属于瞎胡闹，那么您现在就不必看下去了。
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高血压病的病因病机较为复杂，临床上许多医家综合多方面进行分型。卫生部于1993年通知的《中药新药治疗高血压的临床研究指导原则》中将高血压病 肝火亢盛，阴虚阳亢，阴阳两虚和痰湿壅盛等4型。张发荣参考《中医诊断学》和《内科学》将高血压病分为肝火亢盛、阴虚阳亢、痰湿阻滞、阴阳两虚、气虚血瘀5型，并认为认识高血压病气虚血瘀型的存在，掌握其特点，不仅能丰富高血压病辨证分型的内容，而且对于临床论治亦有及其重要的意义。
通过对西医首次纳入的1600个病人进行辩证,中医就能得到在这个特定人群中,上述4型或者5型中医病证的分布频率。现在我假设(仅仅是假设) 其中60%符合肝火亢盛证型,30%符合阴虚阳亢证型,其余证型不足10%。那么中医纳入大致可以有三以下种做法:
(1)只纳入比例最高的主要证型(肝火亢盛型)，但这种纳入过于粗糙，无法全面反映西医纳入人群的真实情况。
(2)只纳入中医建议的证型。打个比方吧，如果中医界有一种共识，认为中医对某个证型的高血压疗效最好(而其他几型的疗效不确切)，并且希望以此证型作为研究对象。那我也是举双手同意的，因为这个研究结果也是非常有意义的。
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以上两种做法的最大好处就是精确限定了中医证型，中西医纳入标准达到了高度对应。
(3)把主要的证型按相同比例纳入，采取先定证型再随机分配的方法,譬如每40个病人中, 以大致2比1的比例,先纳入26个肝火亢盛和14个阴虚阳亢病人，然后把每个证型分别随机分配到试验组和对照组中，使其在两个组中的分布频率与西医首次纳入群体中的比例符合。这样一来, 既保证分组中证型的分布符合总体情况，也符合随机分配的原则。
于是,中医纳入标准就这么确定下来了。中医辨证分型标准参考卫生部1993年《中药新药临床研究指导原则》中《中药新药治疗高血压病临床研究指导原则》中有关高血压病肝火亢盛、痰湿雍盛两证型的诊断标准。
主证:头痛、眩晕；次症：心悸、失眠、烦躁、便秘溲赤，舌红、苔黄或白腻，脉弦数或滑。症状分级及评分标准参考1988年《中药新药临床研究指导原则》中的《中药新药治疗老年病临床研究指导原则》中的症状分级及评分标准进行评定。
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[治疗及观察方法]
(1)治疗方法 : 双盲对照法, 无论中医师还是病人自己都不知道谁在试验组,谁在对照组。每次随访由主治医师按照“辨证施治，随证加减”原则自行决定和调整治疗方案。中药由指定药房代煎 ，病人拿到手里的是煎好的汤药，对照组给予口味相同的苦味安慰剂汤药。如果同时采用针灸疗法，则由指定的独立资深针灸师操作，主治中医师不能前往观看，对照组给予穴位旁安慰扎针。治疗期间,禁用其他一切治疗措施。
(2)观察指标及方法 ①.血压测量：血压的测量方法按照全国心血管流行病学及人群防治工作座谈会制定的方法。②.安全性检查：血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图等检查，治疗前后各检查1次。
[疗效标准]
卫生部1993年《中药新药临床研究指导原则》中《中药新药治疗高血压病临床研究指导原则》的标准。
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显效：舒张压下降10 mm Hg或以上，并达到正常范围；或舒张压下降20 mm Hg或以上；
有效：舒张压下降不及10 mm Hg但达到正常范围；或下降10~19 mm Hg，但未达到正常范围；
无效：未达到以上标准。
症状疗效评定标准参照1988年《中药新药临床研究指导原则》中的症状评定标准。
最后，如果有中医对这种擂台式RCT提出异议，只要是真正言之有物的，即便言辞尖刻，我都欢迎，一定虚心听取。但那些个满嘴飞沫骂一通以后在专业方面都不敢(或者没能力) 吭一声出一气的主儿，那可真的是没有资格来和本人对话的，还就歧视你们了!, 百拇医药
自从本人推出擂台式RCT以后，中西医两道都有人认为我是在说赌气话，并没有实际可操作性。可我要告诉大家的是，别说这种看似有点另类的观点，就算是我对中医说过的更极端的话，从来就不是赌气，而确确实实是有理论依据和可操作性的。
至于RCT，十年前本人作为医学监督员参加阿斯特拉公司的一个哮喘药物全球性RCT(录入病人总数近7千) ，有幸零距离接触到RCT。诚如中医粉丝所言，我在其中只是一个兵而已，直到今天我还是自认为水平不够达到成为这类RCT研究设计团队中的一员，但这并不妨碍我对擂台式RCT检验中医的思考。
鉴于擂台式RCT是一个新生事物，秉着先易后难的原则，我认为一开始应该先选择那些病情不太严重，病程不太长，没有严重并发症，中医证候相对简单并且对疗效较有把握的疾病作为候选对象。而对于像恶性肿瘤这类除了极端诡辩的中医粉丝和大骗子工程院院士候选人李大鹏等人才敢说中医有疗效的疾病，我倒是建议可以缓一缓再说，因为这类被大多数中医师承认属于中医绝症的疾病，检验的结果无非就是再次证实中医对于这些疾病是没有疗效的。
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[20名中医师对早期轻中度原发性高血压治疗的RCT研究]
[研究规模]: 由20位中医权威参加，每人算一个研究中心并且纳入40位病人,分成试验组和对照组，每组20人，总共有病人800个。
[病人的纳入标准]:
采用西医和中医双重纳入标准是本RCT的特色,也就是先根据西医的标准做初次纳入(初纳),然后根据中医标准从这些初选病人中再次纳入病人,作为最终参加RCT研究的病人。
之所以先由西医做初纳,是因为原发性高血压病是西医的病名,西医对这个疾病的诊断和分型分级分期比较驾轻就熟。而中医古代文献中没有“高血压病”的记载，也没有等同的中医病名,所以在西医确定一个比较狭窄的纳入范围后,再根据卫生部1993年对于高血压病的中医临床分型(四型),从初选病人中确定最终参加研究的病人,才是既符合中西医双方诊断标准,被双方都能接受,又相对简单易行的纳入方法。
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鉴于这种两次纳入是本RCT的难点,所以我就多费一点笔墨在此，希望读者耐心看下去。
(一) 西医的纳入标准(采用“六定法”):
(1)定义: 采用国际高血压联盟制定的高血压诊断标准,即高血压定义为未接受抗高血压药物者其收缩压≥140mmHg，和/或舒张压≥90mmHg。
(2)定性: 高血压分为原发性和继发性两种,临床所见高血压绝大多数属于病因不明的原发性高血压。本RCT的研究对象为原发性高血压。
(3)定型: 按起病缓急和病程进展,高血压可以分为缓进型和急进型。因急进型高血压病程发展迅速,需要紧急治疗,不适合进本RCT研究,所以只纳入缓进型高血压病人。
(4)定期: 另外,1979年我国还修订了高血压分期标准, 按脏器损伤程度划分高血压可分为以下三期：
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一期，血压达到确诊高血压水平，没有心、脑、肾并发症 ；
二期，血压达到确诊高血压水平，具有以下任何一项：体检、心电图、超声心动图或X线显示左室肥厚，眼底动脉普遍或局部变窄，蛋白尿和/或血肌酐浓度轻度升高；
三期，血压达确诊高血压水平并有下列一项者：脑出血或高血压脑病 、左心衰竭、肾功能衰竭、眼底出血或渗出，视乳头水肿可有可无。
常见于三期高血压者尚有心绞痛、心肌梗死、脑血栓形成，夹层动脉瘤和动脉阻塞性疾病，但这些疾病不作为划分三期高血压的依据。
一期高血压说明尚无器官损伤，二期高血压已有器官损伤但处于代偿阶段，三期高血压则受损器官功能处于失代偿。
虽然目前临床上对于分期的重视程度比不上分级,但对于本RCT纳入标准而言,分期很重要.因为一旦达到二期标准,则相应的中医辩证复杂度也会上升。为了简化RCT研究的中医录入标准,西医只纳入临床一期的病人。
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(5)定级:采用国际高血压联盟制定的高血压分级标准。
Ⅰ级高血压：收缩压(SBP)18.6～21.2kPa，舒张压(DBP)12.0～13.2kPa； Ⅱ级高血压：SBP21.3～23.8kPa，DBP13.3～14.5kPa； Ⅲ级高血压：SBP≥23.9kPa，DBP≥14.6kPa.
虽然临床分期与分级之间并不存在很严格的对应关系,譬如有些病人的血压水平已经达到Ⅱ级但仍然没有器官损伤故属于临床一期,而有些病人的血压水平只有Ⅰ级但已经出现器官损伤(代偿阶段)故属于临床二期,但是考虑到Ⅲ级高血压病人的血压水平确实很高,进本临床研究有可能会耽误正规治疗,所以纳入标准定为Ⅰ级和Ⅱ级。
(6)定治疗史:纳入病人从未做过高血压治疗,这可能有两种情况,即初次诊断或者以前诊断出来后未做治疗。设立这个标准,是因为目前大部分降血压西药的疗效都很显著,血压控制大多良好,这些病人是无法做本RCT研究的。而让他们为了本研究而停药,等待血压回升至符合纳入标准,不仅使得受试病人的病理生理机制复杂化,更有违反医学道德伦理要求之嫌。
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综上所述, 通过这么明确的 “六定” ，西医的纳入标准就是早期轻中度缓进型原发性高血压病人,是在原发性高血压病的范畴内大大缩窄了范围的特定人群。
另外,因中医是从西医纳入的病人中选取病人做二次纳入的,其中肯定存在不符合中医标准需要剔除的病人,为了保证有足够病人符合中医纳入标准,西医首次纳入的病人数可适当增加,譬如比最终所需病人多一倍,即1600人。
(二) 中医的纳入标准:
接下来就轮到中医以自己的标准做第二轮纳入筛选了，在这以前，我先简单谈一下本人在90年代初读大学时间，西医的[内科学] 中原发性高血压一章节的中医部分，很简单地叙述了中医对此病的辨证与治疗。其中讲到，高血压病的表现属于中医中“眩晕”，“肝阳”等症，初期肝阳上亢，病久阳亢伤阴，致肝阴不足，最后阴损及阳，导致阴阳二虚。治疗原则为，肝阳上亢治以平肝潜阳，肝肾阴虚则滋补肝肾，阴阳二虚则滋阴益阳。另有针灸治疗等。
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这也是以前对于高血压病在中医中如何定位的看法。当然，我们现在已经知道，这种认识是很成问题的。因为许多高血压病患者早期没有眩晕或头痛，只是在常规体检时发现血压已经明显升高，有些患者血压已经高达200mmHg/110mmHg，仍混然不知，就是因为没有上述症状。所以，用眩晕或头痛作为高血压病的中医病名显然不合适。
大量文献资料(包括高校教材)普遍认为，高血压病属于肝的病变，临床应该辨证为肝阳上亢或阴虚阳亢，所以，治疗大多以平肝潜阳或滋阴潜阳为法。临床上许多医生在治疗高血压病时，一见到血压增高，就用平肝或滋阴潜阳的方法，但效果常常不尽如人意。例如广东省第二中医院的王清海就认为许多高血压病患者(尤其老年收缩期高血压病患者)不是肝阳上亢或阴虚阳亢，而是气虚或阳虚或痰湿或瘀血，声称用补气、化痰等方法同样取得了很好的临床疗效，血压得以平稳下降。
顺便插一句，有些中医基本教义派认为中医里没有“高血压病”这么一说，硬要去探究这个西医疾病在中医里的证型是属于瞎胡闹，那么您现在就不必看下去了。
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高血压病的病因病机较为复杂，临床上许多医家综合多方面进行分型。卫生部于1993年通知的《中药新药治疗高血压的临床研究指导原则》中将高血压病 肝火亢盛，阴虚阳亢，阴阳两虚和痰湿壅盛等4型。张发荣参考《中医诊断学》和《内科学》将高血压病分为肝火亢盛、阴虚阳亢、痰湿阻滞、阴阳两虚、气虚血瘀5型，并认为认识高血压病气虚血瘀型的存在，掌握其特点，不仅能丰富高血压病辨证分型的内容，而且对于临床论治亦有及其重要的意义。
通过对西医首次纳入的1600个病人进行辩证,中医就能得到在这个特定人群中,上述4型或者5型中医病证的分布频率。现在我假设(仅仅是假设) 其中60%符合肝火亢盛证型,30%符合阴虚阳亢证型,其余证型不足10%。那么中医纳入大致可以有三以下种做法:
(1)只纳入比例最高的主要证型(肝火亢盛型)，但这种纳入过于粗糙，无法全面反映西医纳入人群的真实情况。
(2)只纳入中医建议的证型。打个比方吧，如果中医界有一种共识，认为中医对某个证型的高血压疗效最好(而其他几型的疗效不确切)，并且希望以此证型作为研究对象。那我也是举双手同意的，因为这个研究结果也是非常有意义的。
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以上两种做法的最大好处就是精确限定了中医证型，中西医纳入标准达到了高度对应。
(3)把主要的证型按相同比例纳入，采取先定证型再随机分配的方法,譬如每40个病人中, 以大致2比1的比例,先纳入26个肝火亢盛和14个阴虚阳亢病人，然后把每个证型分别随机分配到试验组和对照组中，使其在两个组中的分布频率与西医首次纳入群体中的比例符合。这样一来, 既保证分组中证型的分布符合总体情况，也符合随机分配的原则。
于是,中医纳入标准就这么确定下来了。中医辨证分型标准参考卫生部1993年《中药新药临床研究指导原则》中《中药新药治疗高血压病临床研究指导原则》中有关高血压病肝火亢盛、痰湿雍盛两证型的诊断标准。
主证:头痛、眩晕；次症：心悸、失眠、烦躁、便秘溲赤，舌红、苔黄或白腻，脉弦数或滑。症状分级及评分标准参考1988年《中药新药临床研究指导原则》中的《中药新药治疗老年病临床研究指导原则》中的症状分级及评分标准进行评定。
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[治疗及观察方法]
(1)治疗方法 : 双盲对照法, 无论中医师还是病人自己都不知道谁在试验组,谁在对照组。每次随访由主治医师按照“辨证施治，随证加减”原则自行决定和调整治疗方案。中药由指定药房代煎 ，病人拿到手里的是煎好的汤药，对照组给予口味相同的苦味安慰剂汤药。如果同时采用针灸疗法，则由指定的独立资深针灸师操作，主治中医师不能前往观看，对照组给予穴位旁安慰扎针。治疗期间,禁用其他一切治疗措施。
(2)观察指标及方法 ①.血压测量：血压的测量方法按照全国心血管流行病学及人群防治工作座谈会制定的方法。②.安全性检查：血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图等检查，治疗前后各检查1次。
[疗效标准]
卫生部1993年《中药新药临床研究指导原则》中《中药新药治疗高血压病临床研究指导原则》的标准。
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显效：舒张压下降10 mm Hg或以上，并达到正常范围；或舒张压下降20 mm Hg或以上；
有效：舒张压下降不及10 mm Hg但达到正常范围；或下降10~19 mm Hg，但未达到正常范围；
无效：未达到以上标准。
症状疗效评定标准参照1988年《中药新药临床研究指导原则》中的症状评定标准。
最后，如果有中医对这种擂台式RCT提出异议，只要是真正言之有物的，即便言辞尖刻，我都欢迎，一定虚心听取。但那些个满嘴飞沫骂一通以后在专业方面都不敢(或者没能力) 吭一声出一气的主儿，那可真的是没有资格来和本人对话的，还就歧视你们了!, 百拇医药