溶栓药物的种类、作用机制及临床应用 .doc
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第六章溶栓药物的种类、作用机制及临床应用
溶栓药物是一类将纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶裂解纤维蛋白，溶解已形成的血栓，从而达到治疗血栓栓塞性疾病的药物，是血管再灌注治疗的重要途径。近30多年来，溶栓治疗进展较快，在某些方面还获得突破性进展。
一、溶栓药物的分类及其作用机制加表
目前临床上应用的溶栓药物都属于纤溶酶原活化剂，分为以下三代制剂。
(一)第一代溶栓药物
1.链激酶(Streptokinase, SK) SK于1933年发现，1955年最早用于临床。它是从β溶血性链球菌培养液中提取的一种非酶性单链蛋白，分子量为48 000。目前已用基因工程技术制备重组链激酶。SK通过间接的机制活化纤溶酶原，主要分三步 ①按1：1的比率结合纤溶酶原形成复合物。②复合物中的纤溶酶原通过构型变化，形成SK纤溶酶复合物，获得类似尿激酶活性。③SK-纤溶酶原复合物活化结合在纤维蛋白表面和游离状态下的其它纤溶酶原，生成纤溶酶。因此，SK的活性不需要纤维蛋白的存在，而且SK-纤溶酶复合物的活性也不受α2 抗纤溶酶(α2-AP)的抑制；然而，血液中游离状态的纤溶酶，可能被血液中的 α2-AP所灭活。只有当α2-AP耗尽后，剩余的游离纤溶酶才可降解血液中的纤维蛋白原和凝血蛋白。由于SK为细菌产物，具有抗原性，因而引起抗体免疫反应，特别是治疗后8～9天，大量抗链激酶的抗体产生并可在体内维持4～6月，因此部分病人接受治疗后出现血压下降或皮肤潮红等过敏现象。
2.尿激酶(Urokinase, UK) 目前，临床上所用的UK是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶，属双链尿激酶纤溶酶原激活剂，其中约4/5为分子量55 000的高分子量UK，1/5为分子量33 000的低分子量UK。UK无抗原性，故无过敏反应。UK可以直接裂解纤溶酶原，使无活性的单链纤溶酶原转变为有活性的双链纤溶酶。纤溶酶可裂解凝血块表面上的纤维蛋白，也可裂解游离于血液中的纤维蛋白原，故UK与SK一样对纤维蛋白无选择性。进入血液中的UK，可被循环中的纤溶酶原活化物抑制剂(plasminogen activator inhibitor, PAI)所中和，生成的纤溶酶也可被血液中的 α2-AP所灭活；只有大量应用UK和大量生成纤溶酶，使PAI和α2-AP耗尽，才能发挥UK和纤溶酶的溶栓作用。
(二)第二代溶栓药物
1.组织型纤溶酶原激活剂(tissue type plasminogen activator，t-PA) t-PA最初是从人黑色素瘤细胞培养液中提取的，其可高效特异性地溶解血栓，属安全高效、副作用少的生物溶栓药物。目前已有用基因工程技术制备的重组人组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue type plasminogen activatorrt-PA)，rt-PA是一种由517个氨基酸组成的单链丝氨酸蛋白酶，分子量66 000 - 72 000，半衰期为8min。?(补充优点)
由于t-PA的结构中含两个环饼状结构(K结构)，尤其K2对纤维蛋白有特异性的亲和力，故可选择性地激活血凝块上的纤溶酶原，且生成大量纤溶酶，致使t-PA有较强的局部溶栓作用。血凝块上，由于纤溶酶原的赖氨酸结合部位及其活性中心已被纤维蛋白所占据，故α2-AP只能缓慢地使纤溶酶灭活。但是进入血循环的t-PA可被PAI所灭活，只有用量较大，使PAI耗尽才能发挥t-PA的作用。由于rt-PA半寿期短，故要持续静滴3～4小时。虽然rt-PA对纤维蛋白有特殊亲和力，但若大剂量应用也可出现纤溶酶血症，纤维蛋白原下降及出血。
2.乙酰化纤溶酶原-链激酶复合物(acylated plasminogen-streptokinase activator complexAPSAC)商品名为Eminaoe, 是一种经过化学方法处理SK-纤溶酶原复合物后得到的改良型溶栓剂。进入血液的APSAC，其化学中心被乙酰基封闭，并弥散到血栓部位，通过纤溶酶原的赖氨酸结合部位到纤维蛋白表面；此时原被封闭的乙酰基逐渐去乙酰化，从而激活结合在纤维蛋白表面的纤溶酶原，使纤溶酶原活化成纤溶酶，达到溶解血栓的目的。
APSAC是纤维蛋白选择性的溶栓剂，很少导致全身性纤溶活性的增强，故出血不良反应少。但因含SK，故具抗原性，可致过敏反应。其优点是半衰期长，可用一次性静脉推注给药，另外提高纤溶效果的选择性，缺点是也会引起过敏反应和被抗体中和其活性。
3.单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(single chain urokinase type plasminogen activator, scu-PA)亦称单链尿激酶(single chain urokinase)或前尿激酶(pro- urokinase , pro-UK)。scu-PA由人尿、血液或某些条件培养液中提取，近年来也已采用基因工程技术制备，称为重组scu-PA (recombinant scu-PA, rscu-PA)，是含411个氨基酸的单链糖蛋白。rscu-PA有较强的溶栓作用，无抗原性，无过敏反应。rscu-PA半衰期很短，只能静脉滴注，目前仅小规模临床应用。
(三)第三代溶栓药物
第三代溶栓剂是正在研发中的新型溶栓剂，主要是通过基因工程技术，改良天然溶栓药物的结构，以提高溶栓剂的选择性溶栓效果，延长其半衰期，减少用药剂量和不良反应。包括改造自然型t-PA的分子结构、组建嵌合型溶栓剂、单抗导向溶栓剂、蚓激酶、葡萄球菌激酶(Staphylokinase，SaK)等。
1.改造自然型t-PA的分子结构 包括保留t-PA环饼状结构(K2)，而去掉其指状结构(F)，制备出tPAFK2制品，使溶栓活性较前增强3.5倍，半衰期由原来的4分钟延长到25分钟。同时个别氨基酸被取代，如将Gky取代t-PA的Pro(47)、Asp取代Gkn(42)和Gku取代His(44)等，使半衰期明显延长。
2.组建嵌合型溶栓剂 主要是将t-PA和suc-PA二级结构中的区域部分通过基因工程技术重组成杂交型的纤溶酶原激活剂。如由t-PA的Ser(1)-Gkn(3)和Asp(217)-Phe(274)与scu-PA的Ser(133)-Leu(411)组成的嵌合体t-PA，它在体内的溶栓效果较天然的scu-PA明显增强。
3.单抗导向溶栓剂 如C7E3嵌合型抗体是血小板膜蛋白IIb/IIIa的单抗，能特异性地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集，可抑制血栓形成，对防止溶栓后再梗死作用很强。59D8是纤维蛋白原β链N端的单抗，应用59D8单抗与t-PA制备成59D-t-PA 和59D8与suc-PA制备成59D8-suc-PA，对纤维蛋白有高度亲和力。其纤溶活性较前提高10-50倍。
4.葡萄球菌激酶(Staphylokinase，SaK)简称葡激酶，是由金黄色葡萄球菌产生的一种具有促纤溶特性的蛋白质，由163个氨基酸残基(AA)组成，整个分子有两个同样的折叠部分组成，分子量为165000-18000，不含二硫键和胱氨酸，目前已研究出重组体SaK。SaK溶栓机制与SK相同，即Sak与纤溶酶原(PLG)按1：1的比例形成Sak-PLG复合物，该复合物导致PLG分子中活性部位暴露，使PLG在Arg(560)-Vak(561)肽断裂，形成纤溶酶(PL)。然而，一旦Sak与 PL结合形成Sak-PL复合物，后者再次使PLG转变为PL。当Sak-PL形成时，会立即α2-AP被所抑制，只有在纤维蛋白表面的Sak-PL复合物才能逃脱α2-AP的抑制。因此，Sak具有特异的溶栓作用，而不引起全身性纤溶状态。其特点是对富含血小板的血栓溶解比SK更有效；针对纤维蛋白的单克隆抗体：目前，研究者把工作集中在通过在溶栓药物上附加一个针对纤维蛋白为靶分子的单可隆抗体来加强溶栓药物的特异性和开通血管的有效性。尚处在动物实验阶段，应用到临床尚有相当时间。
常用溶栓剂
名称来源尿中提取或组织培养人肾细胞制成型溶血性链球菌产生黑色素瘤培养液中大肠杆菌DNA重组cDNA重组技术制成尿、血或条件培养液中提取溶栓机制直接纤溶酶原激活剂间接纤溶酶原激活剂选择性激活血块纤溶酶原选择性长效SK制剂suc-PA转变为 tcu-PA后者激活纤溶酶原半衰期15+_6min30min6-8min40min抗原性-+-+-过敏反应-+-+-冠脉内用药剂量及用法静脉用药的剂量与用法溶栓疗程(日)3-7311并用肝素用不用用不用不用溶栓速度快快稍快较快快局部用药疗效较好较好相似相似较好静脉用药疗效差差相似相似较好出血副作用多多较多较多较少再灌注心律失常重重较轻较轻轻价格较贵便宜昂贵昂贵昂贵
由于血栓中含有大量与纤维蛋白结合的凝血酶，溶栓治疗时这种暴露在血液中的凝血酶使得残余血栓具有较强的血栓源效应，引起血小板活化和新的血栓形成。此外，溶栓治疗早期血液出现反常的高凝状态，而且溶栓剂的半衰期短暂，故需在溶栓早期作辅助抗栓治疗。常用的药物有：抗血小板药阿司匹林、噻氯毗啶、氯吡格雷，抗凝药？肝素和低分子肝素。
血栓与止血
溶栓药物可分为纤维蛋白特异性和非特异性两大类，各有长处和缺点。那些源自于人类蛋白的纤溶酶原激活剂[如尿激酶、阿替普酶()、瑞替普酶()]基本无抗原性；反之，源自细菌性的，如链激酶、葡激酶，无论净化程度如何，也容易产生抗体而导致变态反应。纤维蛋白非特异性溶栓药(如链激酶、尿激酶)缺乏溶栓的特异性，故容易导致纤溶状态和出血危象；纤维蛋白特异性溶栓药()在纤维蛋白存在时活性更强，但体内半衰期极短，2且价格较昂贵。目前已被 批准用于临床溶栓治疗的溶栓剂有以下几种：链激酶()、尿激酶()、重组人组织型纤溶酶原活化剂()、甲氧苯酰基化纤溶酶原-链激酶激活因子复合物和重组但链尿激酶型纤溶酶原活化剂()。仍在进行临床试验的还有葡萄球菌激酶()、第2代的变构体()和从鲢鱼的唾液腺中分离提取的纤溶酶原活化剂()等第三代溶栓药物。
表是重组 技术的纤溶酶原活化剂的比较，包括这些制剂的抗原性、半减期、导致出血和纤溶状态的主要差别。改良的新产品企图获得更强的活性、更强的半减期或副作用更少等特性。例如最新的被批准临床应用的瑞替普酶，含有 蛋白水解区的第二个环饼状结构，因而具有更长的半减期()和更强的活性，可作为双倍弹丸剂量使用。又如第二代 的变构体 ，改变了3个特殊的氨基酸位置，药物半减期延长，一次性注射更有效，且由于其对纤维蛋白原的降解程度最小，故可减少出血副作用的发生，但这种作用尚有待于临床试验证实。尿激酶的重组形式次鲁普酶()()、葡激酶和 等制剂正进行各种类型的临床试验，抗纤维蛋白和抗血小板抗体的双功能因子复合制剂等纤溶酶原活化剂在动物实验中有令人鼓舞的前景。但迄今为止，所有的纤溶酶原活化剂都与临床出血危险显着相关。因此，应加快更，安全的溶栓剂的研究，并谨慎地选择溶栓适应症，在溶栓治疗过程中做好出血的防护。
一个理想的溶栓剂应具有以下特点：迅速的早期再灌注；静脉弹丸注射；颅内出血率低；再闭塞率低；无抗原抗体反应；对血压无影响；高度的纤维蛋白专一性。
(一) 溶栓治疗的危险和禁忌症
溶栓治疗使每1000名患者中出现卒中的人数增加3.9人，幅度小但差异有显着性，大多于治疗后第一日发生，早期出现的卒中主要是由于出血而造成，而后期出现的卒中多因为血栓或栓塞而引起。接受溶栓治疗的患者后期出现不显着的血栓栓塞性卒中事件减少，部分卒中患者后来死亡，已被用于总死亡率降低的统计中(每1000人中多1.9人)。由此证实，每1000名接受溶栓治疗的患者中大约有2名发生的脑卒中是非致死性的，这些幸存者中的半数为轻至中度致残，高龄患者、低于平均体重、女性、既往有脑血管病史或入院时高血压等是颅内出血的重要预测因子。颅内出血(指出血性并发症，量多且需要输血或危及到生命)的发生率为，出血部位与当时的治疗方式有关。
二、溶栓药物的临床应用
目前已广泛应用于治疗急性心肌梗塞、肺栓塞、深静脉血栓形成、外周血管动脉血栓形成等血栓性疾病。
(一)急性心肌梗死()在急性心肌梗塞形成和发展过程中都有血栓因素的影响，一部分病人可能在冠状动脉粥样硬化的基础上形成血栓，使冠状动脉闭塞而发生心肌梗塞；有些病人可能是由于冠状动脉持久痉挛而发生心肌梗塞，并在此基础上形成血栓，从而使心肌梗塞的范围扩大。急性ST段抬高的心肌梗死是由于冠状动脉斑块破裂/侵蚀导致血栓形成，进而阻塞心外膜冠状动脉(epicardiak infarct-rekated artery IRA)所致。此时及时溶栓能恢复冠脉血流，挽救濒危的心肌。大规模随机临床试验(RCT)已表明，溶栓治疗与安慰剂相比能显著降低心肌梗死患者的死亡率。尽管经皮介入治疗已有很大进展，但溶栓治疗仍然是全球应用最广泛的再灌注治疗措施。
1。 溶栓治疗简史1958年首次报道应用静脉链激酶治疗急性心肌梗死患者。随后进行了一些早期试验，荟萃分析结果显示溶栓治疗可以显著降低死亡率。同时冠状动脉造影发现，冠脉内溶栓治疗能早期使闭塞血管再灌注，挽救濒危缺血的心肌，保护左室功能，开辟了急性心肌梗死血管再灌注治疗的新纪元。以后大规模临床试验证实 溶栓治疗可以明显降低急性心肌梗死患者死亡率。自20世纪80年代起，溶栓治疗已成为 治疗的主线，是 治疗史上对病死率下降最显着的治疗。溶栓疗法根据用药途径可分为冠状动脉内溶栓及静脉内溶栓两种。冠状动脉内溶栓是先用导管经动脉插入冠状动脉再注射尿激酶或链激酶，使冠状动脉内的血栓溶解，其成功率为68%～89%(01年)。但是由于冠状动脉内溶栓需要进行动脉插管，可能会延搁一定时间，因此近年来多采取静脉内溶栓。静脉内溶栓治疗不需插管，而且可在一般医院内进行，甚至可在救护车中进行，因此使用更为广泛。它是在短时间内，一般为30分钟内将50万～150万单位链激酶由静脉滴入，有效率为50%～90%不等。
1。适应症 常规应用的是：(1)持续性胸痛超过30分钟，用硝酸甘油或其它扩冠药不能缓解者；(2)心电图两个以上肢体导联的 段抬高超过或等于0.1 或相邻两个或两个以上心前导联的 段抬高超过或等于0.2；(3)发病时间越短越好，以6小时内最好；(4)年龄最好不超过70岁。近年来，随着新型溶栓剂的不断开发和临床经验的不断丰富，上述适应症也不断在修订和完善。补充如新发的左束之阻滞等。......（后略) ......
第六章溶栓药物的种类、作用机制及临床应用
溶栓药物是一类将纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶裂解纤维蛋白，溶解已形成的血栓，从而达到治疗血栓栓塞性疾病的药物，是血管再灌注治疗的重要途径。近30多年来，溶栓治疗进展较快，在某些方面还获得突破性进展。
一、溶栓药物的分类及其作用机制加表
目前临床上应用的溶栓药物都属于纤溶酶原活化剂，分为以下三代制剂。
(一)第一代溶栓药物
1.链激酶(Streptokinase, SK) SK于1933年发现，1955年最早用于临床。它是从β溶血性链球菌培养液中提取的一种非酶性单链蛋白，分子量为48 000。目前已用基因工程技术制备重组链激酶。SK通过间接的机制活化纤溶酶原，主要分三步 ①按1：1的比率结合纤溶酶原形成复合物。②复合物中的纤溶酶原通过构型变化，形成SK纤溶酶复合物，获得类似尿激酶活性。③SK-纤溶酶原复合物活化结合在纤维蛋白表面和游离状态下的其它纤溶酶原，生成纤溶酶。因此，SK的活性不需要纤维蛋白的存在，而且SK-纤溶酶复合物的活性也不受α2 抗纤溶酶(α2-AP)的抑制；然而，血液中游离状态的纤溶酶，可能被血液中的 α2-AP所灭活。只有当α2-AP耗尽后，剩余的游离纤溶酶才可降解血液中的纤维蛋白原和凝血蛋白。由于SK为细菌产物，具有抗原性，因而引起抗体免疫反应，特别是治疗后8～9天，大量抗链激酶的抗体产生并可在体内维持4～6月，因此部分病人接受治疗后出现血压下降或皮肤潮红等过敏现象。
2.尿激酶(Urokinase, UK) 目前，临床上所用的UK是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶，属双链尿激酶纤溶酶原激活剂，其中约4/5为分子量55 000的高分子量UK，1/5为分子量33 000的低分子量UK。UK无抗原性，故无过敏反应。UK可以直接裂解纤溶酶原，使无活性的单链纤溶酶原转变为有活性的双链纤溶酶。纤溶酶可裂解凝血块表面上的纤维蛋白，也可裂解游离于血液中的纤维蛋白原，故UK与SK一样对纤维蛋白无选择性。进入血液中的UK，可被循环中的纤溶酶原活化物抑制剂(plasminogen activator inhibitor, PAI)所中和，生成的纤溶酶也可被血液中的 α2-AP所灭活；只有大量应用UK和大量生成纤溶酶，使PAI和α2-AP耗尽，才能发挥UK和纤溶酶的溶栓作用。
(二)第二代溶栓药物
1.组织型纤溶酶原激活剂(tissue type plasminogen activator，t-PA) t-PA最初是从人黑色素瘤细胞培养液中提取的，其可高效特异性地溶解血栓，属安全高效、副作用少的生物溶栓药物。目前已有用基因工程技术制备的重组人组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue type plasminogen activatorrt-PA)，rt-PA是一种由517个氨基酸组成的单链丝氨酸蛋白酶，分子量66 000 - 72 000，半衰期为8min。?(补充优点)
由于t-PA的结构中含两个环饼状结构(K结构)，尤其K2对纤维蛋白有特异性的亲和力，故可选择性地激活血凝块上的纤溶酶原，且生成大量纤溶酶，致使t-PA有较强的局部溶栓作用。血凝块上，由于纤溶酶原的赖氨酸结合部位及其活性中心已被纤维蛋白所占据，故α2-AP只能缓慢地使纤溶酶灭活。但是进入血循环的t-PA可被PAI所灭活，只有用量较大，使PAI耗尽才能发挥t-PA的作用。由于rt-PA半寿期短，故要持续静滴3～4小时。虽然rt-PA对纤维蛋白有特殊亲和力，但若大剂量应用也可出现纤溶酶血症，纤维蛋白原下降及出血。
2.乙酰化纤溶酶原-链激酶复合物(acylated plasminogen-streptokinase activator complexAPSAC)商品名为Eminaoe, 是一种经过化学方法处理SK-纤溶酶原复合物后得到的改良型溶栓剂。进入血液的APSAC，其化学中心被乙酰基封闭，并弥散到血栓部位，通过纤溶酶原的赖氨酸结合部位到纤维蛋白表面；此时原被封闭的乙酰基逐渐去乙酰化，从而激活结合在纤维蛋白表面的纤溶酶原，使纤溶酶原活化成纤溶酶，达到溶解血栓的目的。
APSAC是纤维蛋白选择性的溶栓剂，很少导致全身性纤溶活性的增强，故出血不良反应少。但因含SK，故具抗原性，可致过敏反应。其优点是半衰期长，可用一次性静脉推注给药，另外提高纤溶效果的选择性，缺点是也会引起过敏反应和被抗体中和其活性。
3.单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(single chain urokinase type plasminogen activator, scu-PA)亦称单链尿激酶(single chain urokinase)或前尿激酶(pro- urokinase , pro-UK)。scu-PA由人尿、血液或某些条件培养液中提取，近年来也已采用基因工程技术制备，称为重组scu-PA (recombinant scu-PA, rscu-PA)，是含411个氨基酸的单链糖蛋白。rscu-PA有较强的溶栓作用，无抗原性，无过敏反应。rscu-PA半衰期很短，只能静脉滴注，目前仅小规模临床应用。
(三)第三代溶栓药物
第三代溶栓剂是正在研发中的新型溶栓剂，主要是通过基因工程技术，改良天然溶栓药物的结构，以提高溶栓剂的选择性溶栓效果，延长其半衰期，减少用药剂量和不良反应。包括改造自然型t-PA的分子结构、组建嵌合型溶栓剂、单抗导向溶栓剂、蚓激酶、葡萄球菌激酶(Staphylokinase，SaK)等。
1.改造自然型t-PA的分子结构 包括保留t-PA环饼状结构(K2)，而去掉其指状结构(F)，制备出tPAFK2制品，使溶栓活性较前增强3.5倍，半衰期由原来的4分钟延长到25分钟。同时个别氨基酸被取代，如将Gky取代t-PA的Pro(47)、Asp取代Gkn(42)和Gku取代His(44)等，使半衰期明显延长。
2.组建嵌合型溶栓剂 主要是将t-PA和suc-PA二级结构中的区域部分通过基因工程技术重组成杂交型的纤溶酶原激活剂。如由t-PA的Ser(1)-Gkn(3)和Asp(217)-Phe(274)与scu-PA的Ser(133)-Leu(411)组成的嵌合体t-PA，它在体内的溶栓效果较天然的scu-PA明显增强。
3.单抗导向溶栓剂 如C7E3嵌合型抗体是血小板膜蛋白IIb/IIIa的单抗，能特异性地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集，可抑制血栓形成，对防止溶栓后再梗死作用很强。59D8是纤维蛋白原β链N端的单抗，应用59D8单抗与t-PA制备成59D-t-PA 和59D8与suc-PA制备成59D8-suc-PA，对纤维蛋白有高度亲和力。其纤溶活性较前提高10-50倍。
4.葡萄球菌激酶(Staphylokinase，SaK)简称葡激酶，是由金黄色葡萄球菌产生的一种具有促纤溶特性的蛋白质，由163个氨基酸残基(AA)组成，整个分子有两个同样的折叠部分组成，分子量为165000-18000，不含二硫键和胱氨酸，目前已研究出重组体SaK。SaK溶栓机制与SK相同，即Sak与纤溶酶原(PLG)按1：1的比例形成Sak-PLG复合物，该复合物导致PLG分子中活性部位暴露，使PLG在Arg(560)-Vak(561)肽断裂，形成纤溶酶(PL)。然而，一旦Sak与 PL结合形成Sak-PL复合物，后者再次使PLG转变为PL。当Sak-PL形成时，会立即α2-AP被所抑制，只有在纤维蛋白表面的Sak-PL复合物才能逃脱α2-AP的抑制。因此，Sak具有特异的溶栓作用，而不引起全身性纤溶状态。其特点是对富含血小板的血栓溶解比SK更有效；针对纤维蛋白的单克隆抗体：目前，研究者把工作集中在通过在溶栓药物上附加一个针对纤维蛋白为靶分子的单可隆抗体来加强溶栓药物的特异性和开通血管的有效性。尚处在动物实验阶段，应用到临床尚有相当时间。
常用溶栓剂
名称来源尿中提取或组织培养人肾细胞制成型溶血性链球菌产生黑色素瘤培养液中大肠杆菌DNA重组cDNA重组技术制成尿、血或条件培养液中提取溶栓机制直接纤溶酶原激活剂间接纤溶酶原激活剂选择性激活血块纤溶酶原选择性长效SK制剂suc-PA转变为 tcu-PA后者激活纤溶酶原半衰期15+_6min30min6-8min40min抗原性-+-+-过敏反应-+-+-冠脉内用药剂量及用法静脉用药的剂量与用法溶栓疗程(日)3-7311并用肝素用不用用不用不用溶栓速度快快稍快较快快局部用药疗效较好较好相似相似较好静脉用药疗效差差相似相似较好出血副作用多多较多较多较少再灌注心律失常重重较轻较轻轻价格较贵便宜昂贵昂贵昂贵
由于血栓中含有大量与纤维蛋白结合的凝血酶，溶栓治疗时这种暴露在血液中的凝血酶使得残余血栓具有较强的血栓源效应，引起血小板活化和新的血栓形成。此外，溶栓治疗早期血液出现反常的高凝状态，而且溶栓剂的半衰期短暂，故需在溶栓早期作辅助抗栓治疗。常用的药物有：抗血小板药阿司匹林、噻氯毗啶、氯吡格雷，抗凝药？肝素和低分子肝素。
血栓与止血
溶栓药物可分为纤维蛋白特异性和非特异性两大类，各有长处和缺点。那些源自于人类蛋白的纤溶酶原激活剂[如尿激酶、阿替普酶()、瑞替普酶()]基本无抗原性；反之，源自细菌性的，如链激酶、葡激酶，无论净化程度如何，也容易产生抗体而导致变态反应。纤维蛋白非特异性溶栓药(如链激酶、尿激酶)缺乏溶栓的特异性，故容易导致纤溶状态和出血危象；纤维蛋白特异性溶栓药()在纤维蛋白存在时活性更强，但体内半衰期极短，2且价格较昂贵。目前已被 批准用于临床溶栓治疗的溶栓剂有以下几种：链激酶()、尿激酶()、重组人组织型纤溶酶原活化剂()、甲氧苯酰基化纤溶酶原-链激酶激活因子复合物和重组但链尿激酶型纤溶酶原活化剂()。仍在进行临床试验的还有葡萄球菌激酶()、第2代的变构体()和从鲢鱼的唾液腺中分离提取的纤溶酶原活化剂()等第三代溶栓药物。
表是重组 技术的纤溶酶原活化剂的比较，包括这些制剂的抗原性、半减期、导致出血和纤溶状态的主要差别。改良的新产品企图获得更强的活性、更强的半减期或副作用更少等特性。例如最新的被批准临床应用的瑞替普酶，含有 蛋白水解区的第二个环饼状结构，因而具有更长的半减期()和更强的活性，可作为双倍弹丸剂量使用。又如第二代 的变构体 ，改变了3个特殊的氨基酸位置，药物半减期延长，一次性注射更有效，且由于其对纤维蛋白原的降解程度最小，故可减少出血副作用的发生，但这种作用尚有待于临床试验证实。尿激酶的重组形式次鲁普酶()()、葡激酶和 等制剂正进行各种类型的临床试验，抗纤维蛋白和抗血小板抗体的双功能因子复合制剂等纤溶酶原活化剂在动物实验中有令人鼓舞的前景。但迄今为止，所有的纤溶酶原活化剂都与临床出血危险显着相关。因此，应加快更，安全的溶栓剂的研究，并谨慎地选择溶栓适应症，在溶栓治疗过程中做好出血的防护。
一个理想的溶栓剂应具有以下特点：迅速的早期再灌注；静脉弹丸注射；颅内出血率低；再闭塞率低；无抗原抗体反应；对血压无影响；高度的纤维蛋白专一性。
(一) 溶栓治疗的危险和禁忌症
溶栓治疗使每1000名患者中出现卒中的人数增加3.9人，幅度小但差异有显着性，大多于治疗后第一日发生，早期出现的卒中主要是由于出血而造成，而后期出现的卒中多因为血栓或栓塞而引起。接受溶栓治疗的患者后期出现不显着的血栓栓塞性卒中事件减少，部分卒中患者后来死亡，已被用于总死亡率降低的统计中(每1000人中多1.9人)。由此证实，每1000名接受溶栓治疗的患者中大约有2名发生的脑卒中是非致死性的，这些幸存者中的半数为轻至中度致残，高龄患者、低于平均体重、女性、既往有脑血管病史或入院时高血压等是颅内出血的重要预测因子。颅内出血(指出血性并发症，量多且需要输血或危及到生命)的发生率为，出血部位与当时的治疗方式有关。
二、溶栓药物的临床应用
目前已广泛应用于治疗急性心肌梗塞、肺栓塞、深静脉血栓形成、外周血管动脉血栓形成等血栓性疾病。
(一)急性心肌梗死()在急性心肌梗塞形成和发展过程中都有血栓因素的影响，一部分病人可能在冠状动脉粥样硬化的基础上形成血栓，使冠状动脉闭塞而发生心肌梗塞；有些病人可能是由于冠状动脉持久痉挛而发生心肌梗塞，并在此基础上形成血栓，从而使心肌梗塞的范围扩大。急性ST段抬高的心肌梗死是由于冠状动脉斑块破裂/侵蚀导致血栓形成，进而阻塞心外膜冠状动脉(epicardiak infarct-rekated artery IRA)所致。此时及时溶栓能恢复冠脉血流，挽救濒危的心肌。大规模随机临床试验(RCT)已表明，溶栓治疗与安慰剂相比能显著降低心肌梗死患者的死亡率。尽管经皮介入治疗已有很大进展，但溶栓治疗仍然是全球应用最广泛的再灌注治疗措施。
1。 溶栓治疗简史1958年首次报道应用静脉链激酶治疗急性心肌梗死患者。随后进行了一些早期试验，荟萃分析结果显示溶栓治疗可以显著降低死亡率。同时冠状动脉造影发现，冠脉内溶栓治疗能早期使闭塞血管再灌注，挽救濒危缺血的心肌，保护左室功能，开辟了急性心肌梗死血管再灌注治疗的新纪元。以后大规模临床试验证实 溶栓治疗可以明显降低急性心肌梗死患者死亡率。自20世纪80年代起，溶栓治疗已成为 治疗的主线，是 治疗史上对病死率下降最显着的治疗。溶栓疗法根据用药途径可分为冠状动脉内溶栓及静脉内溶栓两种。冠状动脉内溶栓是先用导管经动脉插入冠状动脉再注射尿激酶或链激酶，使冠状动脉内的血栓溶解，其成功率为68%～89%(01年)。但是由于冠状动脉内溶栓需要进行动脉插管，可能会延搁一定时间，因此近年来多采取静脉内溶栓。静脉内溶栓治疗不需插管，而且可在一般医院内进行，甚至可在救护车中进行，因此使用更为广泛。它是在短时间内，一般为30分钟内将50万～150万单位链激酶由静脉滴入，有效率为50%～90%不等。
1。适应症 常规应用的是：(1)持续性胸痛超过30分钟，用硝酸甘油或其它扩冠药不能缓解者；(2)心电图两个以上肢体导联的 段抬高超过或等于0.1 或相邻两个或两个以上心前导联的 段抬高超过或等于0.2；(3)发病时间越短越好，以6小时内最好；(4)年龄最好不超过70岁。近年来，随着新型溶栓剂的不断开发和临床经验的不断丰富，上述适应症也不断在修订和完善。补充如新发的左束之阻滞等。......（后略) ......
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