溶栓药物的种类、作用机制及临床应用 .doc
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第六章 溶栓药物的种类、作用机制及临床应用
溶栓药物是一类将纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶裂解纤维蛋白，溶解已形成的血栓，从而达到治疗血栓栓塞性疾病的药物，是血管再灌注治疗的重要途径。近30多年来，溶栓治疗进展较快，在某些方面还获得突破性进展。
一、溶栓药物的分类及其作用机制 加表
目前临床上应用的溶栓药物都属于纤溶酶原活化剂，分为以下三代制剂。
(一)第一代溶栓药物
1.链激酶(Streptokinase, SK) SK于1933年发现，1955年最早用于临床。它是从β溶血性链球菌培养液中提取的一种非酶性单链蛋白，分子量为48 000。目前已用基因工程技术制备重组链激酶。SK通过间接的机制活化纤溶酶原，主要分三步 ①按1：1的比率结合纤溶酶原形成复合物。②复合物中的纤溶酶原通过构型变化，形成SK纤溶酶复合物，获得类似尿激酶活性。③SK-纤溶酶原复合物活化结合在纤维蛋白表面和游离状态下的其它纤溶酶原，生成纤溶酶。因此，SK的活性不需要纤维蛋白的存在，而且SK-纤溶酶复合物的活性也不受α2 抗纤溶酶(α2-AP)的抑制；然而，血液中游离状态的纤溶酶，可能被血液中的 α2-AP所灭活。只有当α2-AP耗尽后，剩余的游离纤溶酶才可降解血液中的纤维蛋白原和凝血蛋白。由于SK为细菌产物，具有抗原性，因而引起抗体免疫反应，特别是治疗后8～9天，大量抗链激酶的抗体产生并可在体内维持4～6月，因此部分病人接受治疗后出现血压下降或皮肤潮红等过敏现象。
2.尿激酶(Urokinase, UK) 目前，临床上所用的UK是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶，属双链尿激酶纤溶酶原激活剂，其中约4/5为分子量55 000的高分子量UK，1/5为分子量33 000的低分子量UK。UK无抗原性，故无过敏反应。UK可以直接裂解纤溶酶原，使无活性的单链纤溶酶原转变为有活性的双链纤溶酶。纤溶酶可裂解凝血块表面上的纤维蛋白，也可裂解游离于血液中的纤维蛋白原，故UK与SK一样对纤维蛋白无选择性。进入血液中的UK，可被循环中的纤溶酶原活化物抑制剂(plasminogen activator inhibitor, PAI)所中和，生成的纤溶酶也可被血液中的 α2-AP所灭活；只有大量应用UK和大量生成纤溶酶，使PAI和α2-AP耗尽，才能发挥UK和纤溶酶的溶栓作用。
(二)第二代溶栓药物
1.组织型纤溶酶原激活剂(tissue type plasminogen activator，t-PA) t-PA最初是从人黑色素瘤细胞培养液中提取的，其可高效特异性地溶解血栓，属安全高效、副作用少的生物溶栓药物。目前已有用基因工程技术制备的重组人组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue type plasminogen activator rt-PA)，rt-PA是一种由517个氨基酸组成的单链丝氨酸蛋白酶，分子量66 000 - 72 000，半衰期为8min。?(补充优点)
由于t-PA的结构中含两个环饼状结构(K结构)，尤其K2对纤维蛋白有特异性的亲和力，故可选择性地激活血凝块上的纤溶酶原，且生成大量纤溶酶，致使t-PA有较强的局部溶栓作用。血凝块上，由于纤溶酶原的赖氨酸结合部位及其活性中心已被纤维蛋白所占据，故α2-AP只能缓慢地使纤溶酶灭活。但是进入血循环的t-PA可被PAI所灭活，只有用量较大，使PAI耗尽才能发挥t-PA的作用。由于rt-PA半寿期短，故要持续静滴3～4小时。虽然rt-PA对纤维蛋白有特殊亲和力，但若大剂量应用也可出现纤溶酶血症，纤维蛋白原下降及出血。
2.乙酰化纤溶酶原-链激酶复合物(acylated plasminogen-streptokinase activator complex APSAC)商品名为Eminaoe, 是一种经过化学方法处理SK-纤溶酶原复合物后得到的改良型溶栓剂。进入血液的APSAC，其化学中心被乙酰基封闭，并弥散到血栓部位，通过纤溶酶原的赖氨酸结合部位到纤维蛋白表面；此时原被封闭的乙酰基逐渐去乙酰化，从而激活结合在纤维蛋白表面的纤溶酶原，使纤溶酶原活化成纤溶酶，达到溶解血栓的目的。
APSAC是纤维蛋白选择性的溶栓剂，很少导致全身性纤溶活性的增强，故出血不良反应少。但因含SK，故具抗原性，可致过敏反应。其优点是半衰期长，可用一次性静脉推注给药，另外提高纤溶效果的选择性，缺点是也会引起过敏反应和被抗体中和其活性。
3.单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(single chain urokinase type plasminogen activator, scu-PA) 亦称单链尿激酶(single chain urokinase)或前尿激酶(pro- urokinase , pro-UK)。scu-PA由人尿、血液或某些条件培养液中提取，近年来也已采用基因工程技术制备，称为重组scu-PA (recombinant scu-PA, rscu-PA)，是含411个氨基酸的单链糖蛋白。rscu-PA有较强的溶栓作用，无抗原性，无过敏反应。rscu-PA半衰期很短，只能静脉滴注，目前仅小规模临床应用。
(三)第三代溶栓药物
第三代溶栓剂是正在研发中的新型溶栓剂，主要是通过基因工程技术，改良天然溶栓药物的结构，以提高溶栓剂的选择性溶栓效果，延长其半衰期，减少用药剂量和不良反应。包括改造自然型t-PA的分子结构、组建嵌合型溶栓剂、单抗导向溶栓剂、蚓激酶、葡萄球菌激酶(Staphylokinase，SaK)等。
1.改造自然型t-PA的分子结构 包括保留t-PA环饼状结构(K2)，而去掉其指状结构(F)，制备出tPAFK2制品，使溶栓活性较前增强3.5倍，半衰期由原来的4分钟延长到25分钟。同时个别氨基酸被取代，如将Gky取代t-PA的Pro(47)、Asp取代Gkn(42)和Gku取代His(44)等，使半衰期明显延长。
2.组建嵌合型溶栓剂 主要是将t-PA和suc-PA二级结构中的区域部分通过基因工程技术重组成杂交型的纤溶酶原激活剂。如由t-PA的Ser(1)-Gkn(3)和Asp(217)-Phe(274)与scu-PA的Ser(133)-Leu(411)组成的嵌合体t-PA，它在体内的溶栓效果较天然的scu-PA明显增强。
3.单抗导向溶栓剂 如C7E3嵌合型抗体是血小板膜蛋白IIb/IIIa的单抗，能特异性地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集，可抑制血栓形成，对防止溶栓后再梗死作用很强。59D8是纤维蛋白原β链N端的单抗，应用59D8单抗与t-PA制备成59D-t-PA 和59D8与suc-PA制备成59D8-suc-PA，对纤维蛋白有高度亲和力。其纤溶活性较前提高10-50倍。
4.葡萄球菌激酶(Staphylokinase，SaK)简称葡激酶，是由金黄色葡萄球菌产生的一种具有促纤溶特性的蛋白质，由163个氨基酸残基(AA)组成，整个分子有两个同样的折叠部分组成，分子量为165000-18000 ......
第六章 溶栓药物的种类、作用机制及临床应用
溶栓药物是一类将纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶裂解纤维蛋白，溶解已形成的血栓，从而达到治疗血栓栓塞性疾病的药物，是血管再灌注治疗的重要途径。近30多年来，溶栓治疗进展较快，在某些方面还获得突破性进展。
一、溶栓药物的分类及其作用机制 加表
目前临床上应用的溶栓药物都属于纤溶酶原活化剂，分为以下三代制剂。
(一)第一代溶栓药物
1.链激酶(Streptokinase, SK) SK于1933年发现，1955年最早用于临床。它是从β溶血性链球菌培养液中提取的一种非酶性单链蛋白，分子量为48 000。目前已用基因工程技术制备重组链激酶。SK通过间接的机制活化纤溶酶原，主要分三步 ①按1：1的比率结合纤溶酶原形成复合物。②复合物中的纤溶酶原通过构型变化，形成SK纤溶酶复合物，获得类似尿激酶活性。③SK-纤溶酶原复合物活化结合在纤维蛋白表面和游离状态下的其它纤溶酶原，生成纤溶酶。因此，SK的活性不需要纤维蛋白的存在，而且SK-纤溶酶复合物的活性也不受α2 抗纤溶酶(α2-AP)的抑制；然而，血液中游离状态的纤溶酶，可能被血液中的 α2-AP所灭活。只有当α2-AP耗尽后，剩余的游离纤溶酶才可降解血液中的纤维蛋白原和凝血蛋白。由于SK为细菌产物，具有抗原性，因而引起抗体免疫反应，特别是治疗后8～9天，大量抗链激酶的抗体产生并可在体内维持4～6月，因此部分病人接受治疗后出现血压下降或皮肤潮红等过敏现象。
2.尿激酶(Urokinase, UK) 目前，临床上所用的UK是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶，属双链尿激酶纤溶酶原激活剂，其中约4/5为分子量55 000的高分子量UK，1/5为分子量33 000的低分子量UK。UK无抗原性，故无过敏反应。UK可以直接裂解纤溶酶原，使无活性的单链纤溶酶原转变为有活性的双链纤溶酶。纤溶酶可裂解凝血块表面上的纤维蛋白，也可裂解游离于血液中的纤维蛋白原，故UK与SK一样对纤维蛋白无选择性。进入血液中的UK，可被循环中的纤溶酶原活化物抑制剂(plasminogen activator inhibitor, PAI)所中和，生成的纤溶酶也可被血液中的 α2-AP所灭活；只有大量应用UK和大量生成纤溶酶，使PAI和α2-AP耗尽，才能发挥UK和纤溶酶的溶栓作用。
(二)第二代溶栓药物
1.组织型纤溶酶原激活剂(tissue type plasminogen activator，t-PA) t-PA最初是从人黑色素瘤细胞培养液中提取的，其可高效特异性地溶解血栓，属安全高效、副作用少的生物溶栓药物。目前已有用基因工程技术制备的重组人组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue type plasminogen activator rt-PA)，rt-PA是一种由517个氨基酸组成的单链丝氨酸蛋白酶，分子量66 000 - 72 000，半衰期为8min。?(补充优点)
由于t-PA的结构中含两个环饼状结构(K结构)，尤其K2对纤维蛋白有特异性的亲和力，故可选择性地激活血凝块上的纤溶酶原，且生成大量纤溶酶，致使t-PA有较强的局部溶栓作用。血凝块上，由于纤溶酶原的赖氨酸结合部位及其活性中心已被纤维蛋白所占据，故α2-AP只能缓慢地使纤溶酶灭活。但是进入血循环的t-PA可被PAI所灭活，只有用量较大，使PAI耗尽才能发挥t-PA的作用。由于rt-PA半寿期短，故要持续静滴3～4小时。虽然rt-PA对纤维蛋白有特殊亲和力，但若大剂量应用也可出现纤溶酶血症，纤维蛋白原下降及出血。
2.乙酰化纤溶酶原-链激酶复合物(acylated plasminogen-streptokinase activator complex APSAC)商品名为Eminaoe, 是一种经过化学方法处理SK-纤溶酶原复合物后得到的改良型溶栓剂。进入血液的APSAC，其化学中心被乙酰基封闭，并弥散到血栓部位，通过纤溶酶原的赖氨酸结合部位到纤维蛋白表面；此时原被封闭的乙酰基逐渐去乙酰化，从而激活结合在纤维蛋白表面的纤溶酶原，使纤溶酶原活化成纤溶酶，达到溶解血栓的目的。
APSAC是纤维蛋白选择性的溶栓剂，很少导致全身性纤溶活性的增强，故出血不良反应少。但因含SK，故具抗原性，可致过敏反应。其优点是半衰期长，可用一次性静脉推注给药，另外提高纤溶效果的选择性，缺点是也会引起过敏反应和被抗体中和其活性。
3.单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(single chain urokinase type plasminogen activator, scu-PA) 亦称单链尿激酶(single chain urokinase)或前尿激酶(pro- urokinase , pro-UK)。scu-PA由人尿、血液或某些条件培养液中提取，近年来也已采用基因工程技术制备，称为重组scu-PA (recombinant scu-PA, rscu-PA)，是含411个氨基酸的单链糖蛋白。rscu-PA有较强的溶栓作用，无抗原性，无过敏反应。rscu-PA半衰期很短，只能静脉滴注，目前仅小规模临床应用。
(三)第三代溶栓药物
第三代溶栓剂是正在研发中的新型溶栓剂，主要是通过基因工程技术，改良天然溶栓药物的结构，以提高溶栓剂的选择性溶栓效果，延长其半衰期，减少用药剂量和不良反应。包括改造自然型t-PA的分子结构、组建嵌合型溶栓剂、单抗导向溶栓剂、蚓激酶、葡萄球菌激酶(Staphylokinase，SaK)等。
1.改造自然型t-PA的分子结构 包括保留t-PA环饼状结构(K2)，而去掉其指状结构(F)，制备出tPAFK2制品，使溶栓活性较前增强3.5倍，半衰期由原来的4分钟延长到25分钟。同时个别氨基酸被取代，如将Gky取代t-PA的Pro(47)、Asp取代Gkn(42)和Gku取代His(44)等，使半衰期明显延长。
2.组建嵌合型溶栓剂 主要是将t-PA和suc-PA二级结构中的区域部分通过基因工程技术重组成杂交型的纤溶酶原激活剂。如由t-PA的Ser(1)-Gkn(3)和Asp(217)-Phe(274)与scu-PA的Ser(133)-Leu(411)组成的嵌合体t-PA，它在体内的溶栓效果较天然的scu-PA明显增强。
3.单抗导向溶栓剂 如C7E3嵌合型抗体是血小板膜蛋白IIb/IIIa的单抗，能特异性地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集，可抑制血栓形成，对防止溶栓后再梗死作用很强。59D8是纤维蛋白原β链N端的单抗，应用59D8单抗与t-PA制备成59D-t-PA 和59D8与suc-PA制备成59D8-suc-PA，对纤维蛋白有高度亲和力。其纤溶活性较前提高10-50倍。
4.葡萄球菌激酶(Staphylokinase，SaK)简称葡激酶，是由金黄色葡萄球菌产生的一种具有促纤溶特性的蛋白质，由163个氨基酸残基(AA)组成，整个分子有两个同样的折叠部分组成，分子量为165000-18000 ......
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