北京医学 2 0 0 7年第 2 9卷第 9期

    高血压肾损害发病机制的研究进展

    高秀林

    随着我 国人 口的老龄化和人们 生活方式 的改

    变 . 原发性高血压的患病率逐年升高。2 0 0 2年统计

    数据显示 . 我国成人高血压患病率为 1 8 . 8 %， 全国约

    有高血压患者 1 . 6亿人。长期高血压可导致高血压

    性肾损害，如不积极干预.最终可导致慢性肾衰竭

    f C R F ) 。近年来 ， 高血压肾损害所致 C R F比例逐渐升

    高 现对原发性高血压肾损害发病机制研究 的进展

    综述如下 . 以期为防治高血压肾损害提供理论依据。

    一

    、血流动力学因素

    1 . 血管活性物质平衡失调 ： 肾小球 内高压引起

    的血管内皮细胞功能损伤和肾脏缺血可使舒血管物

    质一氧化氮( N O )和前列环素生成减少 . 使 肾脏局部

    肾 素一 血管紧张素系统 f R A S 1 激活，血管 紧张素 Ⅱ

    ( A n g I I ) 、 内皮素一 1 f E T 一 1 ) 和血栓素 A 2生成增加 ， 收

    缩肾脏小动脉 A n g U可直接刺激血管平滑肌细胞

    增生、肥厚 ，诱导肾脏系膜细胞产生转化生长因子

    1 3 1( T G F — B 1 )。T G F 一 1 3 1以自分泌、 旁分泌和内分泌

    的方式. 通过受体信号转导. 促进肾小球系膜细胞增

    生 、 细胞外基质( E C M) 形成和沉积 ， 抑制 E C M 降解 ，促使 E C M在系膜区聚积 .最终导致肾小球硬化， 被

    认为是最重要的促纤维化因子 .在高血压肾损害发

    病过程中起重要作用…。 T G F — B 1 还可使血管和肾组

    织 中的 E T 一 1产 生增 加 、 内皮 素 B型受 体( E T B R )

    减少[ 2 ] 、 纤溶酶原激活物抑制剂一1 ( P AI 一1 ) 的活性增

    高[ 3 l 血管紧张素转换酶抑制剂( A C E I ) i ~ l l I l l 1 管紧张素

    Ⅱ受体拮抗剂可通过下调 T GF 一 1 31 mRNA和蛋 白质

    的表达. 减少肾小球 E C M 的沉积 ， 延缓肾小球硬化。

    研究表明. 应用 A C E I 加利尿剂治疗 N O缺乏所致高

    血压大鼠可激活内皮 N O合酶的表达.使氧化应激

    参数正常化. 从而起到肾脏保护作用[ 4 ] E T _ 1 可使

    肾血管收缩 、 肾血流量减少 ， 使肾血管平滑肌细胞增

    殖和肾小球系膜细胞增生 、 E C M增加 ，降低肾小球

    滤过率 高血压患者血浆 E T 一 1 水平较正常人高 。 动

    物实验发现 . C R F时 ， 前 E T 一 1原表达增加 ， 循环和

    肾组织中的 E T 一 1产生增多， 后者与血压升高、 心脏

    肥大和肾功能受损程度相关 .选择性阻断内皮素A

    型受体( E T A R ) n ~ " 防止高血压的进展和血管及肾脏的

    · 5 59 ·

    .

    综述 .

    损害[ 5 1 E C M异常降解的机制尚不清楚 ， 可能与基质

    金 属蛋 白酶 f MMP s 1 、金属蛋 白酶组织 型抑 制剂

    ( T MP s 1 及 MMP s / T MP s的比值失调有关。研究表明 ，T G F 一 1 3 1和 E T 一 1均可参与影 响 MMP s和 T MP s的

    表达和活性[ 6 ]

    近年研究发现 . 前列腺素 D 2 ( P G D 2 ) 及其代谢产

    物与细胞间的过氧化物酶体增殖活化受体( P P A R s 1

    相结合 . 通过调节 mR N A s 转录和受体介导机制 ， 调

    节影响血管重建的血管活性物质，减轻细胞因子和

    免疫系统介导的器官损伤[ 。 P G D 2合酶f L — P G D S ) 进

    入内皮细胞和平滑肌细胞间隙可增加细胞 间 P G D 2

    的浓度 。降低 N O、 P A I 一 1 、 E T和血管细胞黏附分子

    ( V C A M1的含量 D a h l 盐敏感型大 鼠由于肾脏外髓

    P G D 2水平低 。 故易发生高血压性肾损害。

    对原发性高血压患者血浆神经肽 Y( N P Y ) 及神

    经降压肽f N ， r ) 水平与靶器官损害的研究发现 ， 非勺

    形高血压患者及肾损害患者各 时间点的 N P Y水平

    均较勺形 高血压患者和无肾损害患者高 ， 推测 N P Y

    升高和 N T降低参与了肾损害的发生 。

    2 . 肾血管阻力增加 ：在原发性高血压早期 ， 肾

    小动脉病变以痉挛为主。 随着高血压病程的延长， 肾

    血管持续收缩， 叶间动脉、 弓形动脉、 小叶间动脉和

    入球小动脉等肾小球前动脉可 出现硬化及玻璃样

    变 . 导致 肾血流动力学异常 ， 肾血流量减少 长期高

    血压可导致 良性小动脉性肾硬化症 的发生 持续进

    展的肾小球前动脉肌层肥厚 、 管壁增厚 、 管腔狭窄 、肾血管阻力增加、肾血流量减少导致的肾脏缺血是

    肾小管功能受损和肾小球功能减退的主要原 因[ 9 ] 。

    此外 .高血压本身可加快动脉粥样硬化性 肾动脉狭

    窄( A R A S 1 的形成 . 而 A R A S又可引起肾血管性高血

    压.良性小动脉性肾硬化症和A R A S两者可共同加

    快高血压肾损害的发展进程

    3 . 肾脏 自我调节功能失调 ： 肾脏 自我调节机制

    的基础是入球小动脉的压力依赖性血管舒 张或收缩

    反应。当平均动脉压在 8 0 ～ 1 6 0 m m H g范围时， 肾脏

    首都医科大学附属复兴医院干部保健科( 邮编 1 0 0 0 3 8 )

    维普资讯 http://www.cqvip.com 自我调节功能正常，动脉压升高可使人球小动脉相

    应收缩，限制升高的系统血压向肾小球毛细血管传

    递， 使肾小球内血流灌注量维持在稳定水平。 当平均

    动脉压达到自我调节曲线上限时.肾小球前动脉的

    收缩被抑制，升高的系统血压可直接传递到肾小球

    循环， 造成肾小球内高压、 高灌注状态。长期肾小球

    内高压可引起肾小球损伤以至硬化 .导致肾脏 自我

    调节功能障碍，进而出现肾脏血流动力学异常_ 1 0 】 。

    H i l l 等[ n 】 通过 肾活检发现 . 高血压患者肾脏 自我调

    节功能丧失与人球小动脉扩张及肾小球毛细血管面

    积增加密切相关

    二 、 非血流动力学因素

    1 .自身抗体形成： 赵林双等_ l 2 ] 在高血压患者中

    检 出了抗 G蛋 白偶联型 B ， 、 A T ， 、 仅 ， 受体 自身抗体 ，高血压合并肾损害者抗 B ， 、 A T ， 、 仅 ， 受体抗体的浓度

    明显高于高血压无肾损害者，提示 自身免疫机制参

    与了高血压肾损害的发病

    2 . 活性氧( R O S ) 增加 ： 高血压时， A n g I I 水平升

    高 .促 进血管 平滑 肌 细胞 膜上 的还 原型 辅酶 Ⅱ

    ( N A D P H) 氧化酶活性增高， R O S生成增加。R O S可

    影响E C M代谢， 降低 N O的生物利用度， 使脂质氧

    化 ， 通过氧化应激机制导致血管重塑。R O S还能增

    加血管内皮的通透性[ ” ] ， 促进白细胞黏附， 降解肾小

    球基底膜 ， 损伤肾小球及肾小管功能 ， 被认为是原发

    性高血压致肾损害的关键介质 ......