长托宁机理.ppt
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参见附件(3786kb)。
长托宁开创抗胆碱药的新时代
* 新型选择性抗胆碱药物
* 世界首创
* 军事医学科学院历时40年研制，2002年上市
特点一： 受体亚型高度选择性
* 主要选择M1、M3，并且亲合力强--正向作用强
* 对M2、M4选择性弱--负作用少而轻
特点二：抗胆碱作用更强
长托宁与阿托品抗唾液分泌作用比较*
特点三：半衰期长，作用更持久
长托宁与阿托品主要动力学参数比较( X±SD) *
四、抗烟碱(N)作用
在非洲爪蟾培养的胚胎神经元和骨骼肌细胞上，采用细胞膜片钳技术和微电极给药，观察到长托宁可阻断神经肌肉接头乙酰胆碱传递，其强度为筒箭毒碱的1/10，为美加明的2倍，为阿托品的100倍。
特点五、受体阻断作用强弱
最强： M1、 M3
中等： N1、 N2
最弱： M2、 M4
二、胆碱能系统概述
(一)神经性胆碱能系统
依赖于神经元支配的胆碱系统
神经经胆碱能系统之二
胆碱能神经元在脑内分布于
脊髓前角运动神经元、丘脑后腹核的特异性投射系统的神经元、大脑皮层运动区的在锥体细胞、脑干网状结构上行激动系统及丘脑非特异性投射系统、尾核及边缘系统的海马等结构的神经元。乙酰胆碱在脑内参与意识、记意、感觉、运动等活动。
(二)胆碱能受体的研究
胆碱能受体亚型分布及效应
胆碱能受体效应的分子机制
胆碱能效应器-受体亚型生理效应
交感与副交感神经相互关系
全身内脏器官大多受到功能上相互拮抗的交感与副交感神经纤维的支配。
交感神经兴奋时伴有机体能量消耗的增加，在应激时交感神经兴奋。
副交感神经减少消耗、保存能量,且作用的部位较局限，使交感神经活动加强后的器官功能引向正常功能水平。
递质释放的自身调节
传出神经末梢突触前膜的受体可以调节递质的释放。已知 突触前膜有?2 、M2、N1等受体， 对递质释放进行负反馈调节作用，其调节方式有：
(三)非神经性胆碱能系统
不依赖于神经支配的胆碱系统
乙酰胆碱的生物学作用的概述：
在神经性乙酰胆碱系统，作为调节神经元与效应细胞间快速信息传递的神经递质；
在非神经性乙酰胆碱系统，作为参与调控细胞基本功能的局部细胞信号分子。
乙酰胆碱是最古老的递质
乙酰胆碱(ACh)是一种最古老的分子，广泛存在于原生动物、原始植物、细菌、藻中，其已有近20多亿年的进化过程；是维持最基本生命活动的重要分子。
德国梅茵兹大学的综述指出：
在进化水平上，这个经典的神经递质是极端保守的，在原核和真核细胞中均存在。
在植物，Ach参与水平衡和光合作用；
在人类，参与细胞基本功能的调节，如：增殖、分化、运动、胞间相互作用、分泌以及营养物质的运输等。
研究发现：
乙酰胆碱 (ACh) 在人类的每一个细胞中都或多或少的存在。
其广泛存在于上皮细胞(呼吸道、消化道、泌尿生殖道、表皮)、间皮(胸膜、心包)、内皮、肌肉和免疫细胞(粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、小泡巨细胞)中。
研究发现：
N受体和M受体广泛表达在人类非神经性组织中，ACh 以自分泌或旁分泌方式，通过相应的受体控制细胞和器官的内环境稳定或调节细胞的基本功能：基因表达、增生、分化、细胞骨架的形成、细胞间接触、细胞运动、迁移、纤毛运动、电活动、分泌和吸收等。也参与对免疫机能的调控，如细胞因子的释放，免疫细胞的增生和激活等。
研究发现：
N受体的亚型介导离子通道产生一个迅速的短暂的开放，引起钠离子、钾离子和钙离子的转移；
G蛋白偶联型M受体可以调节cAMP和cGMP门控性通道的活动。
德国梅茵兹大学关于NNAS的功能作用：
非神经性乙酰胆碱系统除了受体介导的生理作用外，还可以干预细胞的生物学特性。
非神经性乙酰胆碱的合成和降解可以影响胆碱和乙酰CoA在细胞内的有效数量。这两种成分在碳水化合物、脂肪、氨基酸代谢，在磷脂酰胆碱，在含有乙酰磷脂、类花生酸类物质的代谢中和在甘氨酸的合成中都有重要作用。
关于人类NNAS的防御及抗菌作用：
非神经性乙酰胆碱系统对上皮和粘膜的调节功能有助于上皮的防御机制，例如，紧密连接的形成，分泌过程，纤毛运动和局部免疫应答。
通过M受体，乙酰胆碱可以调节上皮细胞的细胞外被的复合糖的侧面，因此促进了细菌与粘膜复合糖的结合，从而限制了细菌的进一步侵入。
关于乙酰胆碱受体拮抗剂的功能作用：
乙酰胆碱受体拮抗剂引起上皮细胞和内皮细胞的细胞形态和细胞间接触的改变，细胞收缩使丝状体之间发生回缩并且使细胞之间相互分离。
这个发现提示非神经性乙酰胆碱通过调节细胞形态和细胞表面运动性可以控制躯体内表面的细胞屏障作用(气管、胃、肠)和外表面的细胞屏障作用(皮肤)。
病理生理学方面
非神经性乙酰胆碱系统可以高效干预细胞的功能障碍。例如:神经性皮炎患者表皮层胆碱含量比正常人增加15倍,患者颊粘膜释放的 ACh也有增加。
乙酰胆碱与急性或慢性炎症的产生有关联。 糖皮质激素实质上减少表皮中 ACh和ChAT 的含量，从而产生了抗炎的作用。
类肾上腺皮质激素样和?°载体?±样作用
摘除肾上腺的动物实验证明：
抗胆碱药确有类肾上腺皮质激素样作用。
抗胆碱药还能明显增强抗结核药的作用，认为其具有载体样作用。
德国梅茵兹大学另一份关于血管内皮中NNAS的研究报告明确指出：
我们和其他作者同时证实了血管内皮中存在非神经性胆碱系统的基本单位。
研究者强调：?°非神经系统的研究结果使我们正处在这一令人们兴奋的开始点。?±
重要发现
日本北海道大学的研究证实：
淋巴细胞中独立的存在非神经性胆碱系统。T细胞中的胆碱受体在调控IL?a2的合成中起着重要作用。
研究发现该作用可能是由M1受体介导，通过AP?a1、MAP激酶和c-JunN末端激酶依赖的途径。
1914年发现植物中有乙酰胆碱；
1963年Whittaker提出非神经支配组织或生物中存在乙酰胆碱是自然界的普遍现象；
2000年首届?°非神经性胆碱能系统研讨会?±在日本召开。
三、长托宁的临床药理
作用之一：外周阻滞作用
阻断胆碱能神经效应器发挥的作用。
解痉、抑制腺体分泌、抑制迷走神经兴奋性。
作用之二：抑制应激反应
通过保留神经节前膜M2受体及阻断神经节突触后膜N1受体起到抑制中枢及外周应激效应。产生镇静、抗惊厥作用及达到抑制外周应激反应作用。
应 激
应激的中枢效应
应激时蓝斑-效感-肾上腺髓质系统的中枢效应主要是引起兴奋、警觉及紧张 ......
长托宁开创抗胆碱药的新时代
* 新型选择性抗胆碱药物
* 世界首创
* 军事医学科学院历时40年研制，2002年上市
特点一： 受体亚型高度选择性
* 主要选择M1、M3，并且亲合力强--正向作用强
* 对M2、M4选择性弱--负作用少而轻
特点二：抗胆碱作用更强
长托宁与阿托品抗唾液分泌作用比较*
特点三：半衰期长，作用更持久
长托宁与阿托品主要动力学参数比较( X±SD) *
四、抗烟碱(N)作用
在非洲爪蟾培养的胚胎神经元和骨骼肌细胞上，采用细胞膜片钳技术和微电极给药，观察到长托宁可阻断神经肌肉接头乙酰胆碱传递，其强度为筒箭毒碱的1/10，为美加明的2倍，为阿托品的100倍。
特点五、受体阻断作用强弱
最强： M1、 M3
中等： N1、 N2
最弱： M2、 M4
二、胆碱能系统概述
(一)神经性胆碱能系统
依赖于神经元支配的胆碱系统
神经经胆碱能系统之二
胆碱能神经元在脑内分布于
脊髓前角运动神经元、丘脑后腹核的特异性投射系统的神经元、大脑皮层运动区的在锥体细胞、脑干网状结构上行激动系统及丘脑非特异性投射系统、尾核及边缘系统的海马等结构的神经元。乙酰胆碱在脑内参与意识、记意、感觉、运动等活动。
(二)胆碱能受体的研究
胆碱能受体亚型分布及效应
胆碱能受体效应的分子机制
胆碱能效应器-受体亚型生理效应
交感与副交感神经相互关系
全身内脏器官大多受到功能上相互拮抗的交感与副交感神经纤维的支配。
交感神经兴奋时伴有机体能量消耗的增加，在应激时交感神经兴奋。
副交感神经减少消耗、保存能量,且作用的部位较局限，使交感神经活动加强后的器官功能引向正常功能水平。
递质释放的自身调节
传出神经末梢突触前膜的受体可以调节递质的释放。已知 突触前膜有?2 、M2、N1等受体， 对递质释放进行负反馈调节作用，其调节方式有：
(三)非神经性胆碱能系统
不依赖于神经支配的胆碱系统
乙酰胆碱的生物学作用的概述：
在神经性乙酰胆碱系统，作为调节神经元与效应细胞间快速信息传递的神经递质；
在非神经性乙酰胆碱系统，作为参与调控细胞基本功能的局部细胞信号分子。
乙酰胆碱是最古老的递质
乙酰胆碱(ACh)是一种最古老的分子，广泛存在于原生动物、原始植物、细菌、藻中，其已有近20多亿年的进化过程；是维持最基本生命活动的重要分子。
德国梅茵兹大学的综述指出：
在进化水平上，这个经典的神经递质是极端保守的，在原核和真核细胞中均存在。
在植物，Ach参与水平衡和光合作用；
在人类，参与细胞基本功能的调节，如：增殖、分化、运动、胞间相互作用、分泌以及营养物质的运输等。
研究发现：
乙酰胆碱 (ACh) 在人类的每一个细胞中都或多或少的存在。
其广泛存在于上皮细胞(呼吸道、消化道、泌尿生殖道、表皮)、间皮(胸膜、心包)、内皮、肌肉和免疫细胞(粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、小泡巨细胞)中。
研究发现：
N受体和M受体广泛表达在人类非神经性组织中，ACh 以自分泌或旁分泌方式，通过相应的受体控制细胞和器官的内环境稳定或调节细胞的基本功能：基因表达、增生、分化、细胞骨架的形成、细胞间接触、细胞运动、迁移、纤毛运动、电活动、分泌和吸收等。也参与对免疫机能的调控，如细胞因子的释放，免疫细胞的增生和激活等。
研究发现：
N受体的亚型介导离子通道产生一个迅速的短暂的开放，引起钠离子、钾离子和钙离子的转移；
G蛋白偶联型M受体可以调节cAMP和cGMP门控性通道的活动。
德国梅茵兹大学关于NNAS的功能作用：
非神经性乙酰胆碱系统除了受体介导的生理作用外，还可以干预细胞的生物学特性。
非神经性乙酰胆碱的合成和降解可以影响胆碱和乙酰CoA在细胞内的有效数量。这两种成分在碳水化合物、脂肪、氨基酸代谢，在磷脂酰胆碱，在含有乙酰磷脂、类花生酸类物质的代谢中和在甘氨酸的合成中都有重要作用。
关于人类NNAS的防御及抗菌作用：
非神经性乙酰胆碱系统对上皮和粘膜的调节功能有助于上皮的防御机制，例如，紧密连接的形成，分泌过程，纤毛运动和局部免疫应答。
通过M受体，乙酰胆碱可以调节上皮细胞的细胞外被的复合糖的侧面，因此促进了细菌与粘膜复合糖的结合，从而限制了细菌的进一步侵入。
关于乙酰胆碱受体拮抗剂的功能作用：
乙酰胆碱受体拮抗剂引起上皮细胞和内皮细胞的细胞形态和细胞间接触的改变，细胞收缩使丝状体之间发生回缩并且使细胞之间相互分离。
这个发现提示非神经性乙酰胆碱通过调节细胞形态和细胞表面运动性可以控制躯体内表面的细胞屏障作用(气管、胃、肠)和外表面的细胞屏障作用(皮肤)。
病理生理学方面
非神经性乙酰胆碱系统可以高效干预细胞的功能障碍。例如:神经性皮炎患者表皮层胆碱含量比正常人增加15倍,患者颊粘膜释放的 ACh也有增加。
乙酰胆碱与急性或慢性炎症的产生有关联。 糖皮质激素实质上减少表皮中 ACh和ChAT 的含量，从而产生了抗炎的作用。
类肾上腺皮质激素样和?°载体?±样作用
摘除肾上腺的动物实验证明：
抗胆碱药确有类肾上腺皮质激素样作用。
抗胆碱药还能明显增强抗结核药的作用，认为其具有载体样作用。
德国梅茵兹大学另一份关于血管内皮中NNAS的研究报告明确指出：
我们和其他作者同时证实了血管内皮中存在非神经性胆碱系统的基本单位。
研究者强调：?°非神经系统的研究结果使我们正处在这一令人们兴奋的开始点。?±
重要发现
日本北海道大学的研究证实：
淋巴细胞中独立的存在非神经性胆碱系统。T细胞中的胆碱受体在调控IL?a2的合成中起着重要作用。
研究发现该作用可能是由M1受体介导，通过AP?a1、MAP激酶和c-JunN末端激酶依赖的途径。
1914年发现植物中有乙酰胆碱；
1963年Whittaker提出非神经支配组织或生物中存在乙酰胆碱是自然界的普遍现象；
2000年首届?°非神经性胆碱能系统研讨会?±在日本召开。
三、长托宁的临床药理
作用之一：外周阻滞作用
阻断胆碱能神经效应器发挥的作用。
解痉、抑制腺体分泌、抑制迷走神经兴奋性。
作用之二：抑制应激反应
通过保留神经节前膜M2受体及阻断神经节突触后膜N1受体起到抑制中枢及外周应激效应。产生镇静、抗惊厥作用及达到抑制外周应激反应作用。
应 激
应激的中枢效应
应激时蓝斑-效感-肾上腺髓质系统的中枢效应主要是引起兴奋、警觉及紧张 ......
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