心脏疾病的生物化学标志物.ppt
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心脏疾病的
生物化学标志物
冠心病概念的发展
? 50年代心绞痛心肌梗死
? 80年代无Q波心肌梗死(心内膜下心梗)
?Q波心肌梗死(穿壁性心梗)
? 90年代不稳定性心绞痛
? 稳定性心绞痛
? 2000年急性冠脉综合症(ACS)
急性冠状动脉综合征
一般认为，急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是包括不稳定性心绞痛(UAP)、无Q波心肌梗死(NQMI)和Q波心肌梗死(QwMI)的一组病症。
近来，许多文献资料和随机对照实验中也将Q波心肌梗死称为ST段抬高的心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)，而将无Q波心肌梗死称为ST段不抬高的心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)。
急性冠状动脉综合征
(acute coronary syndrome，ACS)
? 临床病理生理
动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等等
? 临床表现
症状不明显的隐性心绞痛、不稳定心绞痛、急性心肌梗死(AMI)、甚至心律失常导致死亡
ACS的主要病因
? 急性血栓脱落
? 进行性的冠脉梗塞
? 炎症
? 继发性不稳定心绞痛
? 冠状动脉血管痉挛
AMI 现状(美国)
? 600万出现过心脏疾病，心绞痛或两者兼有
? 每年70万患者因心脏病住院
? 50万死于心肌梗死
? 75,000被误诊
? 20%没有得到及时治疗
AMI流行病学调查
? 在美国每年有150万心肌梗死病人：其中1/3在1年内死亡
? 只有50%的患者被送到医院就诊，其中5%因为诊断的假阴性结果被不合适地送回家
? 另一方面，大约有200万到心脏病重症治疗单位(CICU)就诊的患者疑有AMI，但其中只有30～50%的患者被确认为AMI
? 这些患者的治疗费用：$40亿/年
? 上世纪50年代前，医生依据临床症状、心电图变化诊断MI
? 实验室无何检验有助于诊断心肌梗死(MI)
? 保守治疗
? 从1954年开始，实验室发现测定AST(G0T)有助于MI诊断
? 60年开始测定总CK
? 70年代CK-MB达到高峰,当时曾将CK-MB定为诊断AMI"Gold Standard"
? 90年代开始,酶学时代巳结束
酶学标志物(50-80年代)
? 早期标志物：
?CK(肌酸激酶)
?CK-MB(isoenzyme,isozyme)
?CK-MB亚型(isoform,isotype)
? 晚期标志物
?LD，LD1，HBDH(实际为LD1)
? AST测定无何实际临床价值
WH0诊断MI标准
⑴典型的胸痛病史；
⑵ECG异常改变，出现Q波或QS波，持续1天以上；
⑶酶测定值的持续异常或先升高后降低
至少应符合其中两条方可诊断为AMI
蛋白标志物(90年代---)
? 90年代心脏结构蛋白(肌钙蛋白,肌红蛋白等)取代酶成为灵敏度,特异性更高的心脏标志物
? 早期标志物
? 肌红蛋白，CK-MB亚型
? 确认标志物
? 心脏特异肌钙蛋白(cTn)
? CK-MB(mass)
肌细胞中的蛋白质
胞浆游离蛋白：
? 肌红蛋白
? CK
? LDH
? 6%TNT
? 2%TNI
? 1%肌球蛋白
细胞结合蛋白：
? TNT
? TNI
? TNC
? 肌球蛋白
教科书 VS. 现实
? 男性
? 65 岁以上
? 胸痛
? 胸骨下放射性疼痛
? 心绞痛历史
? 33% 为女性
? 35～50% 在65岁以下
? 11～25% 没有胸痛症状
? 35% 胸痛症状不典型
? 50% 没有心绞痛历史
决定心肌标志物特点的因素-- 分子大小-- 细胞内分布-- 释放率-- 清除率(或半衰期)-- 心肌特异性
等等
理想心肌标志物的条件-- 高度心脏专一性-- 心肌损伤后很快增高-- 增高后持续较长时间-- 容易检测-- 很快得到检测结果(≤1 h)-- 诊断价值已经临床证实
心肌损伤部分早期标志物
标志物名称MW半衰期(h) 临界值(L) 增高(h) 高峰(h) 回复(d)
C反应蛋白(CRP) 120 00019<3mg 6 12～24 2～3
淀粉样蛋白A 12 000<3mg 6 12～24 2～3
血栓前体蛋白(Tp P) 300 000<4mg<612～243
P-选择素(p-selectin)140 0001<200?g <15 1
可溶性纤维蛋白
糖原磷酸化酶BB188 0004～6<7?g 2～4 12～24 1～2
脂肪酸结合蛋白 15 0001～4<19?g2～66～121
肌球蛋白轻链(MLC)27 0001.25<1?g 3～6 96 10
?-肌动蛋白(?-actin) 43 0001 7
肌红蛋白(Myo)175 0000.25<80?g2～6 6～12 1
碳酸酐酶III(CA III)280 000<24?g 2
CK-MB 86 000 12～16<5?g6～1012～24 2～3
心肌梗死诊断的实验室指标的特性
----------------------------------
实验室 分子量生理半衰期升高时间峰值时间恢复正常时间
指标 (KD) (h) (h) (h) (d)----------------------------------
AST 93 206~12 18~363~4
LDH-1 135 1106~12 48~1447~14
CK 86 173~12 12~243~4
CK-MB活性 86 133~12 12~24 2~3
CK-MB质量 86 132~6 12~24 3
Myoglobin17.80.25 0.5~2 6 ~12 1
cTnI22.5 2~43~812~24 7~10
cTnT 372~43~812~96 7~14
GP-BB1884~61~410~20 1~2
H-FABP 15 0.32~56~12 1----------------------------------
心肌损伤早期标志物
? 肌红蛋白在MI发生后最早升高,和CK-MB亚型(isoform,isotype)同列为早期标记物.
? 缺点为特异性差,虽灵敏度很高.与横纹肌Mb有交叉，要排除：剧烈运动、骨骼肌病或损伤；由于从肾脏代谢清除，要排除休克和肾衰。
心肌损伤早期标志物
肌红蛋白(Myo)
MW 17.8 kDa
153 个氨基酸的多肽和血红素辅基组成
占横纹肌蛋白 2%，主要位于胞浆
结构与 Hb 相似，为携氧载体
1975年首先报道 AMI 时增高
心肌损伤早期标志物
肌红蛋白(Myo)
MI 后能迅速从坏死心肌中释放，具有高度的敏感性，但心肌特异性不高
阴性特别有助于排除 AMI 的诊断
有助于观察 AMI 病程中有无再梗死发生以及梗死有无扩展
AMI 后的溶栓治疗中评价有否再灌注时较敏感而准确的指标
心肌损伤早期标志物
迄今为止受到公认的早期生化标志物主要限于肌红蛋白；CRP 的应用近年来也不断受到关注；其余各标志物由于不同报道或不同方法的测定值变异较大，其临床使用价值目前尚有限
心肌损伤确定标志物
肌酸激酶 MB 同工酶(CK-MB)
分析测定有多种方法
测定其活性(U/L)的常用方法
CK-MB 质量(CK-MB mass) 测定避免了可能的干扰，具有高度的灵敏性 (最低检测限< 1 ?g/L) 和准确性，测定时间短 (最快仅需 7 min)，适合于自动化分析
Creatine Kinase
(CK, EC 2.7.3.2， ATP:肌酸磷酸转移酶)
pH9.0
ATP+肌酸←──→磷酸肌酸 + ADPpH7.0
CK: MM, MB, BB, Mt MW 86 000
组 织 CK U/克湿重 CK-MM % CK-MB% CK-BB%
骨胳肌 3280 99 <10
(腓肠肌)
骨胳肌 1894 99 <1<1
(肋间肌)
心肌 620 87 130
(乳头状肌)
心肌 40276~78220~2
(右心房)
脑 200 0 0100
回肠 161 3 196
结肠 137 3~4 <1 96......（后略) ......
心脏疾病的
生物化学标志物
冠心病概念的发展
? 50年代心绞痛心肌梗死
? 80年代无Q波心肌梗死(心内膜下心梗)
?Q波心肌梗死(穿壁性心梗)
? 90年代不稳定性心绞痛
? 稳定性心绞痛
? 2000年急性冠脉综合症(ACS)
急性冠状动脉综合征
一般认为，急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是包括不稳定性心绞痛(UAP)、无Q波心肌梗死(NQMI)和Q波心肌梗死(QwMI)的一组病症。
近来，许多文献资料和随机对照实验中也将Q波心肌梗死称为ST段抬高的心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)，而将无Q波心肌梗死称为ST段不抬高的心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)。
急性冠状动脉综合征
(acute coronary syndrome，ACS)
? 临床病理生理
动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等等
? 临床表现
症状不明显的隐性心绞痛、不稳定心绞痛、急性心肌梗死(AMI)、甚至心律失常导致死亡
ACS的主要病因
? 急性血栓脱落
? 进行性的冠脉梗塞
? 炎症
? 继发性不稳定心绞痛
? 冠状动脉血管痉挛
AMI 现状(美国)
? 600万出现过心脏疾病，心绞痛或两者兼有
? 每年70万患者因心脏病住院
? 50万死于心肌梗死
? 75,000被误诊
? 20%没有得到及时治疗
AMI流行病学调查
? 在美国每年有150万心肌梗死病人：其中1/3在1年内死亡
? 只有50%的患者被送到医院就诊，其中5%因为诊断的假阴性结果被不合适地送回家
? 另一方面，大约有200万到心脏病重症治疗单位(CICU)就诊的患者疑有AMI，但其中只有30～50%的患者被确认为AMI
? 这些患者的治疗费用：$40亿/年
? 上世纪50年代前，医生依据临床症状、心电图变化诊断MI
? 实验室无何检验有助于诊断心肌梗死(MI)
? 保守治疗
? 从1954年开始，实验室发现测定AST(G0T)有助于MI诊断
? 60年开始测定总CK
? 70年代CK-MB达到高峰,当时曾将CK-MB定为诊断AMI"Gold Standard"
? 90年代开始,酶学时代巳结束
酶学标志物(50-80年代)
? 早期标志物：
?CK(肌酸激酶)
?CK-MB(isoenzyme,isozyme)
?CK-MB亚型(isoform,isotype)
? 晚期标志物
?LD，LD1，HBDH(实际为LD1)
? AST测定无何实际临床价值
WH0诊断MI标准
⑴典型的胸痛病史；
⑵ECG异常改变，出现Q波或QS波，持续1天以上；
⑶酶测定值的持续异常或先升高后降低
至少应符合其中两条方可诊断为AMI
蛋白标志物(90年代---)
? 90年代心脏结构蛋白(肌钙蛋白,肌红蛋白等)取代酶成为灵敏度,特异性更高的心脏标志物
? 早期标志物
? 肌红蛋白，CK-MB亚型
? 确认标志物
? 心脏特异肌钙蛋白(cTn)
? CK-MB(mass)
肌细胞中的蛋白质
胞浆游离蛋白：
? 肌红蛋白
? CK
? LDH
? 6%TNT
? 2%TNI
? 1%肌球蛋白
细胞结合蛋白：
? TNT
? TNI
? TNC
? 肌球蛋白
教科书 VS. 现实
? 男性
? 65 岁以上
? 胸痛
? 胸骨下放射性疼痛
? 心绞痛历史
? 33% 为女性
? 35～50% 在65岁以下
? 11～25% 没有胸痛症状
? 35% 胸痛症状不典型
? 50% 没有心绞痛历史
决定心肌标志物特点的因素-- 分子大小-- 细胞内分布-- 释放率-- 清除率(或半衰期)-- 心肌特异性
等等
理想心肌标志物的条件-- 高度心脏专一性-- 心肌损伤后很快增高-- 增高后持续较长时间-- 容易检测-- 很快得到检测结果(≤1 h)-- 诊断价值已经临床证实
心肌损伤部分早期标志物
标志物名称MW半衰期(h) 临界值(L) 增高(h) 高峰(h) 回复(d)
C反应蛋白(CRP) 120 00019<3mg 6 12～24 2～3
淀粉样蛋白A 12 000<3mg 6 12～24 2～3
血栓前体蛋白(Tp P) 300 000<4mg<612～243
P-选择素(p-selectin)140 0001<200?g <15 1
可溶性纤维蛋白
糖原磷酸化酶BB188 0004～6<7?g 2～4 12～24 1～2
脂肪酸结合蛋白 15 0001～4<19?g2～66～121
肌球蛋白轻链(MLC)27 0001.25<1?g 3～6 96 10
?-肌动蛋白(?-actin) 43 0001 7
肌红蛋白(Myo)175 0000.25<80?g2～6 6～12 1
碳酸酐酶III(CA III)280 000<24?g 2
CK-MB 86 000 12～16<5?g6～1012～24 2～3
心肌梗死诊断的实验室指标的特性
----------------------------------
实验室 分子量生理半衰期升高时间峰值时间恢复正常时间
指标 (KD) (h) (h) (h) (d)----------------------------------
AST 93 206~12 18~363~4
LDH-1 135 1106~12 48~1447~14
CK 86 173~12 12~243~4
CK-MB活性 86 133~12 12~24 2~3
CK-MB质量 86 132~6 12~24 3
Myoglobin17.80.25 0.5~2 6 ~12 1
cTnI22.5 2~43~812~24 7~10
cTnT 372~43~812~96 7~14
GP-BB1884~61~410~20 1~2
H-FABP 15 0.32~56~12 1----------------------------------
心肌损伤早期标志物
? 肌红蛋白在MI发生后最早升高,和CK-MB亚型(isoform,isotype)同列为早期标记物.
? 缺点为特异性差,虽灵敏度很高.与横纹肌Mb有交叉，要排除：剧烈运动、骨骼肌病或损伤；由于从肾脏代谢清除，要排除休克和肾衰。
心肌损伤早期标志物
肌红蛋白(Myo)
MW 17.8 kDa
153 个氨基酸的多肽和血红素辅基组成
占横纹肌蛋白 2%，主要位于胞浆
结构与 Hb 相似，为携氧载体
1975年首先报道 AMI 时增高
心肌损伤早期标志物
肌红蛋白(Myo)
MI 后能迅速从坏死心肌中释放，具有高度的敏感性，但心肌特异性不高
阴性特别有助于排除 AMI 的诊断
有助于观察 AMI 病程中有无再梗死发生以及梗死有无扩展
AMI 后的溶栓治疗中评价有否再灌注时较敏感而准确的指标
心肌损伤早期标志物
迄今为止受到公认的早期生化标志物主要限于肌红蛋白；CRP 的应用近年来也不断受到关注；其余各标志物由于不同报道或不同方法的测定值变异较大，其临床使用价值目前尚有限
心肌损伤确定标志物
肌酸激酶 MB 同工酶(CK-MB)
分析测定有多种方法
测定其活性(U/L)的常用方法
CK-MB 质量(CK-MB mass) 测定避免了可能的干扰，具有高度的灵敏性 (最低检测限< 1 ?g/L) 和准确性，测定时间短 (最快仅需 7 min)，适合于自动化分析
Creatine Kinase
(CK, EC 2.7.3.2， ATP:肌酸磷酸转移酶)
pH9.0
ATP+肌酸←──→磷酸肌酸 + ADPpH7.0
CK: MM, MB, BB, Mt MW 86 000
组 织 CK U/克湿重 CK-MM % CK-MB% CK-BB%
骨胳肌 3280 99 <10
(腓肠肌)
骨胳肌 1894 99 <1<1
(肋间肌)
心肌 620 87 130
(乳头状肌)
心肌 40276~78220~2
(右心房)
脑 200 0 0100
回肠 161 3 196
结肠 137 3~4 <1 96......（后略) ......
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