中华医学会第九届骨科基础学术会议暨第三届国际CORS学术大会 - 1 -

    The Third International Meeting Of Chinese Orthpaedics Research Society

    ·口头交流

    F13-13-03

    再生医学在骨科的应用

    杨志明

    四川大学西医院科

    “再生医学”是在上世纪90 年代继“组织工程”之后提出来

    的一个新概念。其基本含义是“利用人工材料、生物活性因

    子、细胞/干细胞等多种方法，促进机体自身的组织/器官

    再生，达到结构、功能、形态的完美修复”。事实上，人体

    的再生潜能是巨大的，如创伤皮肤平均每天再生 0。45mm，周围神经每天再生 1-2mm 等。但这种再生能力又是有限的。

    如关节软骨不能再生，骨缺损大于 1cm 不能愈合等。在临床

    工作中发现有再生过度现象， 如皮肤再生愈合后的瘢痕形成，慢性骨髓炎过度再生形成的永久性骨硬化，脊柱、关节过度

    增生形成的骨刺、骨桥等，均可导致一系列病理生理改变。

    损伤/衰老→再生修复→功能重建是骨科治疗的核心。 中

    外历史上均有很多方法用于临床。20 世纪 90 年代后期，对

    组织工程、再生医学的认识及研究逐渐深入，出现了不少新

    技术，开创了骨科治疗的新局面。

    1. 引导/诱导组织再生材料的临床应用

    1.1 生物源材料 生物源材料主要来自于自体、同种异体、异种动物，以结构组织的形式己在临床广泛应用。如骨，骨-

    肌腱复合体，肌健，皮肤(真皮)，角膜，羊膜，周围神经，血管等。这些材料经过特殊工艺加工制造后，去掉了大部分

    抗原性，保存了天然存在的活性成分、网架结抅及一定的生

    物力学特性，因此临床应用效果良好。另一类是经特殊方法，将生物源材料的功能成分提纯后用于临床。如从猪、牛肌腱

    提取胶原，从血液中提取纤维蛋白原，从鸡冠中提取玻璃酸

    钠，从牛(猪)、珊瑚中制备羟基磷灰石等，这些材料都已

    用于临床，取得满意的临床效果。

    1.2 基因工程材料 将某种功能基因纯化后， 利用基因工程

    技术重组，可生产出纯度很高的材料。如将蜘蛛的拖丝蛋白

    经大肠扞菌表达后，制备成丝蛋白材料，经加工后可形成膜、管、海锦等材料，可用于医学及工业；将家蚕丝的丝心蛋白

    经细菌表达后，制备成为多种材料己用于医疗实践中。

    将某些蛋白通过植物表达，可以大幅度提高产量。如将 NGF

    经烟叶表达后提取有效成分，可稳定、批量生产NGF。

    1.3 合成材料 目前己用于临床的合成材料主要有高分子

    合成材料，如PGA、PLA、PLGA等；陶瓷类材料，如β-TCP、HAP、BGC等，已有市售产品在临床推广应用。此类材料在应

    用中，要调控降解速度，尽可能与组织再生速度相匹配，才

    能达到有效的再生与修复。

    1.4 复合材料 将生物源材料分别与高分子合成材料、陶瓷类材料复合可制成多种新材料。 如胶原与磷酸三钙复合，胶原/壳聚糖与 PLA/羟基磷灰石复合等，达到不同材料的优

    势互补。将不同来原的生物源材料复合，可提高材料的理化

    性质及促进组织再生修复能力。如将胶原、壳聚糖、玻璃酸

    钠复合制备的膜材料， 其促进上皮生长的能力优于单一材料。

    将胶原/壳聚糖与同种异体/异种骨骨粉/羟基磷灰石经特殊

    工艺制备成为复合梯度材料，十分有利于关节软骨的修复。

    2 生物活性因子促进再生

    研究发现， 生理情况下的组织修复与再生均与内源性生物

    活性因子的促再生作用有关。 如血管再生与VEGF、 PDGF、 bFGF

    等有关；BMP与骨再生有关；bFGF,、EGF等与上皮再生有关；

    NGF、CNTF 等与神经再生有关。内源性生长因子通过特殊的

    通路激活或唤醒组织细胞/干细胞而发挥组织再生修复作

    用。然而内源性生物活性因子量有限，受体内微环境影响，其发挥再生修复作用并不完善，在一些情况下，需要补充外

    源性生物活性因子。 目前已批准用于临床的有不不bFGF、 NGF、BMP 等已显示了良好的临床效果。外源性生物活性因子存在

    的向题是临床应用种类较少， 量效关系受个体差异影响明显，同时体内微环境因素对其效应发挥也有较大影响，在体内体

    外维持活性的时间较短，体内作用常是多因子的有序作用，而目前还不能做到多因子的有序补充。如何调控恰如其分的

    组织再生，避免过度再生，目前还没有找到有效的方法，尚

    待深入研究。

    为了避免外源性生物活性因子的不足，提高临床治疗的安全

    性及有效性，近几年研究发现，一些治疗其他疾病的药物在

    一定剂量下具有类似生物活性因子的作用。如四环素促进骨

    再生，苯妥因促进上皮再生等。某些中药的有效成分也具有

    类生物活性因子的作用。如银杏酮酯促进周围神经再生等。

    但目前对这一领域的研究面不够广，也不够深入，是今后的

    重要研究方向之一。

    3. 细胞/干细胞移植促进再生

    利用细胞/干细胞移植促进组织/器官再生在近 10 多年进

    展十分迅速，已有不少临床应用成功的实例，并已形成细胞

    移植产业。 早在上世起80年代就有自体表皮细胞膜片移植修

    复皮肤缺损的报道。1997年美国FDA批准自体软骨细胞移植

    修复关节软骨缺损，现已形成产业。目前己有多亇细胞移植

    的临床试验在美国、欧州、中国进行，不乆将会有新的细胞

    移植产品进入市?。在骨科已用于临床的细胞移植有 MSC促

    进骨再生及改善肢体血循环；神经干细胞/雪旺细胞/嗅鞘

    细胞移植促进中枢及周围神经再生；肌干细胞移植促进肌组

    织再生及延缓肌萎缩；软骨细胞移植促进关节软骨修复等。

    细胞移植在其他领域应用也十分活跃，并已取得显著疗效。

    如胰岛细胞移植治疗糖尿病， 可以在1年内不再使用胰岛素；

    肝细胞/肝干细胞移植治疗肝衰竭的临床试验已取得初步成

    功； 肌干细胞移植治疗压力性尿失禁可以达到终身控制排尿；

    MSC移植治疗冠心病己有大量临床病例报道。

    细胞移植虽然已取得令人鼓午的临床效果，但也存在一些向

    题 规模化细胞的分离培养、扩增、传代、保存、运输、复苏

    等技术问题尚待解决；细胞的采集、制备、移植过程中如何

    保怔证其安全性；细胞的移植途径及数量对组织再生修复的

    影响；移植细胞在体内的锚定、增殖、分化过程、调控及最

    终结局；异体细胞移植的免疫原性；医学伦理学等都有待深

    入研究。

    4. 组织工程化植入物修复缺损、重建功能

    自上世纪80年代提出“组织工程”概念以来，在基础研究与

    临床应用方面都取得了很多成就，已从结构组织的构建进入

    实质器官的抅建， 其标志是2006年发表了组织工程膀胱的临

    床应用；从组织工程发展到再生医学，真其标志是国际组织

    工程学会与再生医学学会合并组成一个统一的学术组织。

    “组织工程” 是将多种具有组织/器官再生能力的因素组合，抅建具有一定形态、结抅、功能的组织/器官，植入体内，促进组织/器官的再生，修复缺损，重建功能。在骨科领域，已有组织工程皮肤在美国及我国实现了商品化；组织工程骨

    已在美国、德国、意大利、中国进入临床试用；组织工程软

    骨已在美国、新加坡、澳大利亚、德国进入临床试验或试用；

    组织工程肌腱在我国己有临床成功应用的报道。此外，组织

    工程口腔粘膜、膀胱、人工肝、人工肾、人工心瓣、心肌补

    片、血管、神经、尿道、辠丸、甲状腺等均有基础研究或临

    床试用，显示了组织工程化植入物在组织器官再生修复中的

    重要作用。

    组织工程化植入物的研究与临床应用虽然已取得巨大成功 ......