实用医学杂志 2 0 0 7年第 2 3卷第 1 9期 实用医学杂志 2 0 0 7年第 2 3卷第 1 9期

    急性肾功能损伤( A R I ) 与急性肾功

    能衰竭( A R F ) 是加强医疗病房( I C U ) 的

    常见疾病, I C U中 8 0 %的 A R F由急性肾

    小管损伤所致,而非肾小球或间质性

    病变引起[ 1 ] 。其死亡率较高, 寻找敏感性

    和特异性较好的 A R I 或 A R F生物标志

    物, 对早期诊断、 治疗和改善预后有着重

    要意义。本文介绍和评估了 A R I 或 A R F

    生物标志物的研究现状,并展望了其未

    来的前景。

    1 病理生理与临床特点

    A R F以突发肾小球滤过率( G F R ) 降

    低、含氮代谢产物进行性聚集及丧失调

    节水电解质酸碱平衡能力为特征。引起

    G F R降低的主要因素包括: ( 1 ) 肾血管收

    缩、 滤过压下降、 外髓血流淤滞及球管反

    馈激活; ( 2 ) 肾小管阻塞、 滤液回漏以及

    间质性炎症。

    A R F主要致病因素为肾血管收缩,在全身血管舒张性休克和重度脓毒症亦

    不例外;而肾毒性 A R F一定程度上也由

    血流动力学变化介导,以缺血再灌注损

    伤为突出特征[ 2 ] 。 肾小管损伤则主要由缺

    血再灌注或肾毒素引起。前者常见于休

    克、 心肺脑复苏、 大血管和心脏手术及肾

    移植术后。后者包括造影剂、 抗生素和化

    疗药等。

    在 I C U , 3 5 %～5 0 %的 A R F由脓毒

    症引起[ 3 ] 。血微生物培养呈阳性时, 脓毒

    症相关性 A R F见于 2 0 %的中度脓毒症患

    者和 5 0 %以上的感染性休克患者。单纯

    A R F病死率为 4 5 %,而脓毒症合并 A R F

    病死率则达到 7 0 %[ 4 ] 。 尽管出现了持续肾

    脏替代治疗等新的治疗手段, A R F的病

    死率在过去 1 5年中仍没有明显降低[ 3 - 4 ] 。

    因此, 早期预测、 发现和治疗 A R F的意义

    重大。

    2 反映 GF R降低的生物标志物

    2 . 1 前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 前心房利钠

    肽( 1 - 9 8 ) 是心房利钠肽激素原裂解后的

    两个组分之一。它没有特定受体, 清除时

    高度依赖于肾功能。Ma z u l - S u n k o等[ 5 ] 对

    2 9名无慢性肾衰病史脓毒症患者的研究

    发现前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 比标准肾功能

    生化指标如半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C

    ( c y s t a t i nC ) 等能更准确地预测 A R F的发

    生; 而死亡患者的前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 水

    平比生存患者高 4倍则反映了肾脏对其

    清除能力的严重损伤。此外, 它也能密切

    反映慢性肾衰患者肾功能的变化。目前

    认为, 前心房利钠肽( 1 - 9 8 ) 对预测 I C U

    危重症 A R F患者的预后有良好前景。

    2 . 2 C y s t a t i nC C y s t a t i nC是一种非糖

    基化碱性蛋白, 由 1 2 0个氨基酸组成, 有

    核细胞均可合成。它经肾小球自由滤过,不被肾小管分泌, 仅被重吸收和分解。其

    血清水平与肾疾患、肝硬化及移植术后

    等患者的早期肾损伤有关。纵向研究显

    示 , c y s t a t i nC比 肌 酐 更 能 准 确 地 预 测

    G F R在心脏手术或肾移植术后的急性改

    变。D e l a n a y e等[ 6 ] 认为 c y s t a t i nC对危重

    症患者 G F R降低和 A R F具有一定的早

    期标记作用, 其血清水平可比肌酐早 1～

    2d预测 A R F的发生。

    C y s t a t i nC生成速度稳定,一般不受

    性别、 年龄、 肌肉容积和炎症状况等因素

    影响,但可能会受到肾移植术后大剂量

    激素冲击治疗的影响。事实上, 激素增加

    了其基因转录;甲状腺素似乎也能使其

    水平升高。动脉粥样硬化和主动脉瘤则

    降低其水平[ 7 ] 。

    2 . 3 色氨酸配醣体 2 - 甘露吡喃糖左旋

    色氨酸是一个反映 G F R的新颖标志物。

    其肾脏处理过程与菊粉相似[ 8 ] , 仅被肾小

    球滤过, 不被肾小管排泌和重吸收。它需

    高效液相色谱法测定, 能准确反映 G F R ,有很大的应用前景。

    3 反映肾小管损伤的生物标志物

    3 . 1 尿酶 尿酶主要来源于小管细胞溶

    酶体、 刷状缘膜和胞浆。We s t h u y z e n等[ 9 ]

    认为与肾功能标准指标相比,尿酶可早

    1 2h～4d检测出肾小管损伤。

    α - 和 π - 谷胱甘肽- S - 转移酶( G S T )

    为同分异构体,分别见于近端和远端小

    管上皮胞浆。对 I C U肾病患者的前瞻性

    研究发现, α - 和 π - G S T不仅对肾小管损

    伤有高度特异性,而且对预测 A R F和是

    否需要肾移植亦有高度敏感性[ 9 ] 。

    N-乙 酰 - β - D-氨 基 葡 萄 糖 苷 酶

    ( N A G ) 主要分布于近端小管, 尿中 N A G

    分泌增加见于多种急性肾脏疾病,如毒

    物作用、心脏手术和肾移植术后等。

    H e r g e t - R o s e n t h a l 等[ 1 0 ] 对 A R I 患者的研究

    发现, 高水平 N A G预示着需行肾移植和

    ( 或) 预后不良; 显著提高的碱性磷酸酶

    ( A P )和 N A G水平与 A R F高病死率有

    关。 N A G的缺点在于过度敏感, 且糖尿病

    肾病等肾小球疾病亦分泌增加,因此限

    制了其预测 A R F的应用。

    A P 、 γ - 谷氨酰转移酶( γ - G T ) 和丙氨

    酸- ( 亮氨酸- 甘氨酸) - 氨肽酶为刷状缘

    酶类, 是尿酶的主要成分, 其分泌增加预

    示着刷状缘损伤。它们对造影剂诱发的

    肾小管损伤非常敏感,在肾脏灌注正常

    的内毒素血症大鼠尿液中也分泌增加[ 1 1 ] 。

    此外, γ - G T尚有助于危重症和肾移植患

    者 A R F的预测[ 9 ] 。因检测简便, A P和 γ -

    G T可用于 A R F高危患者的鉴别诊断。

    尿酶增加并非代表不可逆性损伤,可逆性细胞功能不全亦可引起;慢性肾

    小球疾病患者某些酶类释放也有所增

    加。故尿酶并不仅仅是肾小管损伤的指

    标。

    3 . 2 尿低分子蛋白 尿低分子蛋白来源

    于不同组织,一般经肾小球自由滤过后

    被肾小管重吸收而不被分泌。在近端小

    管细胞负荷过重或损伤时其重吸收减

    少, 可在尿中出现。

    α 1 - 微球蛋白由肝脏合成,分子量

    3 10 0 0 , 易与血清 I g A结合。仅游离型可

    由肾小球滤过和近端肾小管细胞重吸

    收。H e r g e t - R o s e n t h a l 等[ 1 0 ] 对 7 3位非少尿

    型 A R F患者进行的前瞻性研究发现,A R F4d后 , α 1 - 微 球 蛋 白 比 α - G S T和

    N A G等尿酶能更准确的预测是否需行肾

    移植治疗 ......