安全发展：药业的永恒命题
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近几年来，我国平均每年都有几起重大药害事件发生，经济快速发展下的药品安全问题逐渐凸显，食品药品安全正处于矛盾凸显期和风险高发期。安全是发展的前提和保障，药品监管部门和相关企业如何科学把握发展质量和发展速度的关系？本报不久前组织召开了2009年医药发展恳谈会，邀请相关监管部门人员和部分医药企业代表对确保“质量与安全”下的“安全发展”进行了探讨。
□本报记者 王蔚佳
图为本报组织召开的2009年医药发展恳谈会现场。
2009年1月，在全国食品药品监督管理工作会议上，国家食品药品监督管理局局长邵明立工作报告中关于“安全发展”的一段论述特别引人注意——“对食品药品监管工作而言，必须牢固树立安全发展的理念，科学把握发展质量和发展速度的关系，始终把人的生命安全放在至高无上的地位，绝不允许任何人以损害人民生命健康来换取企业发展和经济增长。”
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这段话是整个工作报告中关于贯彻落实科学发展观的第一部分中的重要内容，将其置于当下全球经济遭遇发展困局的大背景下来看，“安全发展”的提出显得适时与必需。
医药经济发展给监管提出挑战
“过去几年对药品安全监管工作来说极不平凡——我们经历了若干起重大药品安全性事件的考验，这些事件不但给公众健康造成重大伤害，也受到了社会前所未有的高度关注，食品药品监管工作面临空前的舆论压力。”1月11日，在由中国医药报社主办、四川蜀中药业集团协办的2009年医药发展恳谈会(以下简称恳谈会)上，国家食品药品监管局药品安全监管司司长边振甲对客观情况做出了以上评估。在此次恳谈会上，与会代表关注的中心是确保“质量与安全”下的“安全发展”。
事实上，近几年来，我国平均每年都有几起重大药害事件发生，无论是2006年的“齐二药”、“欣弗”，或是2007年的“广东佰易”、“上海华联甲氨蝶呤”，还是2008年的“肝素钠”、“丙种球蛋白”和“刺五加事件”等，都在社会引发了广泛的关注，当前食品药品安全正处于矛盾凸显期和风险高发期。
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20世纪以来，随着医疗水平的不断提高，大量药品不断上市，过去许多被认为无法治疗的疾病通过新药的研究、开发与临床应用得到了有效控制，药品在人类防病、治病、保障健康过程中发挥了重要作用。随着我国医药卫生事业的发展，用药问题的重点已经从缺医少药转变为合理用药、安全用药，医药行业总产值从1978年79.23亿元，发展到2008年7000亿多元。
然而，经济快速发展下的药品安全问题也逐渐凸显，尽管监管手段不断丰富创新，但迅猛发展的医药经济显然给监管工作不断提出挑战，来自国家局药品安全监管司的一组数据显示：截至目前，全国药品原料和制剂生产企业4708家，其中原料药兼产制剂930家，纯原料企业450家，原料加制剂480家，中药企业近2000家，兼产化药、纯中药制剂800多家，注射剂1196家，其中大输液390家，血液制品32家，疫苗33家，以上数家生产企业有交叉生产的情况。“药品的质量与安全不仅关系到公众的身体健康，在某种程度上也越来越成为影响社会稳定和经济发展的重要因素。”边振甲谈到。
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国家局从1999年开始，对新开办企业审批坚持GMP标准和品种创新要求，严把准入关，有效地遏制了乱办生产企业造成的低水平重复现象。2000年对已有药品生产企业进行了一次全面的清理整顿，对不符合生产条件和生产许可标准的企业坚持依法予以淘汰，取消了779家药品生产企业的生产许可资格，使药品生产企业整体素质上了台阶。
从1998年开始实施GMP认证到全面实施以来，提高了制药行业准入标准，同时规范了药品生产行为，使产品质量进一步得到保证，也淘汰了一些落后企业，1700多家不符合要求的企业被责令停产，近800多家企业被淘汰，使制药行业整体水平得到提高。
实际上，“齐二药”、“欣弗”等药品质量安全事件的出现，使得医院在使用注射剂产品时不再以价格作为惟一的考虑因素，而将具有稳定质量的品牌产品作为首选，从而使品牌输液企业的市场占有率得到提高。同时，药品监管部门也加大了对注射剂生产企业的监管，国家食品药品监管局自2007年开始对注射剂、生物制品和特殊药品三类高风险品种的生产企业试行派驻监督员制度，截至2007年9月，向大输液生产厂家派驻的监督员已基本到位，使得生产工艺不规范、质量不稳定的小企业减少了产品供应，一些小企业被淘汰出局。
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边振甲指出，当前药品安全监管工作仍面临严峻形势，仍存在薄弱环节，制度不够完善和健全，人员素质仍需加强，企业法制观念还比较薄弱，药品生产监管工作任重而道远，必须通过纠正药品生产秩序混乱现象，消除药品不安全因素，从而建立起规范的药品生产秩序。“而监督和督促药品生产企业自觉严格执行GMP，全面落实生产企业质量责任和监管责任，确保药品质量，防范重大药害事故的发生，防范严重的质量事故是当前和今后工作的重中之重。”
医药企业更加重视药品质量安全
“药品质量安全受重视的程度代表了医药管理者及从事医药行业的企业家对人民生命财产安全的责任心强弱。”恳谈会上，蜀中药业集团董事长安好义对质量安全的会议主题产生了强烈的共鸣，他支持国家制定严格的药品质量安全控制体系，认为国家不仅仅注重GMP认证力度，更应该不断加强药品流通和使用过程的监管力度，从而减轻制药企业的生存压力。
, 百拇医药 “这次恳谈会召开得很好，为企业搭建了与政府相关部门沟通的桥梁，了解到了药品研发、注册的一些趋势，尤其是在全球经济危机的关键时刻，提升了药品生产企业的质量安全意识。”康缘药业市场部经理苏骁向记者谈到。
中药注射剂当下还处在被质疑安全性的风口浪尖，但苏骁对所在企业的中药注射剂颇具信心，“一直以来，我们的观点都是坚持在规范中发展”。他告诉记者，江苏康缘药业股份有限公司很早就开展了中药注射剂再评价工作。“2006年3月～2007年7月，我们主动和江苏省不良反应监测中心联合开展了热毒宁注射液的医院集中监测研究，再评价工作走在了国内中药注射剂企业前列，这样就为规避和处理中药注射剂信任危机赢得了先机，使公司产品的美誉度得以提升。”
苏骁认为，国内现有中药注射剂100多种，生产厂家400多家，如果能通过药品再评价清理一批质量低下的注射剂，市场的集中度将提高，市场份额将向优势企业集中，高品质注射剂产品将从中受益，将大大促进产品的技术提升和产业安全发展。
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石家庄四药有限公司(以下简称石四药)质量管理部经理李晓阳向记者介绍，石四药始终将“以人为本”、“质量第一”的管理理念作为企业发展的灵魂，并以此为出发点，建立了一系列富有激励性而又人性化的管理机制，努力使企业的管理模式与员工个人的职业发展和谐共生。多年来，石四药始终坚持进行大面积和连续性的员工培训，使之成为企业基础工作的重要环节。质量意识培训、安全生产培训、设备使用培训在石四药是必须全员参加的。过去的培训模式是见缝插针式的，即设备休息人培训，一次只能安排一个车间或者某一个层次和岗位的人员培训。从2006年开始，全员性和强制性的质量培训、业务培训开始在石四药大面积铺开。公司还规定，凡培训时间，任何人不得请假，铁的制度必须硬性执行。
设计和生产具备临床价值的药品
中国药学会副理事长李大魁教授习惯于从临床角度来看待药品的安全发展问题，在这位有30多年工作经验的北京协和医院药剂科主任看来，只有那些真正具有临床价值的药品，才可能实现长远的“安全发展”。
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“过去临床上或许更看重成本核算，那些低价的药品也许在一段时期内很有市场，但是现在，临床使用越来越重视一个药物的临床价值和表现，对市场而言，合格药品仅仅只是‘及格’，在61分到99分之间，我们会更多地选择高分数的药品。”李大魁告诉记者。
这也就意味着，曾经通过简单更改包装、剂型等工艺，钻招标采购的政策空子求“发展”的企业也将难以生存，“每种药品都有最适宜的规格和剂型，药品临床价值是评价药品的核心指标，对药品质量和安全，企业应该有科学和严谨的态度。”李大魁说。
2007年10月1日起实行的新修订的《药品注册管理办法》在政策层面遥遥呼应了李大魁的观点——强化研制现场核查、临床试验机构核查及生产现场检查的要求，确保申报资料的真实性；提高简单剂型申请的技术要求；提高仿制药申请等技术要求都开始有意提高了药品注册的技术门槛。从政策上引导仿制药研发、遏制低水平重复是修订的《药品注册管理办法》的最大变化。
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“我们的研发创新能力仍然较弱，重复研发和研发的从众心理仍然普遍存在。”恳谈会上，面对国内制药界的部分领军企业，国家局药品注册司司长张伟希望他们能率先垂范，加大研发投入，提高创新能力。此外，“企业安全发展要关注自己的产品，爱护自己的产品，爱护自己的品牌，重要的方面是要围绕安全性、有效性和质量可控性做好药品上市后的再评价工作。”
张伟透露，鉴于中国药品标准整体水平不高，国家局计划利用3~5年时间推进提高药品标准行动计划的实施，通过“上”的提高和“下”的淘汰，促进药品质量的整体提升。与此同时，探索建立适应中国国情的DMF(药品原辅料质量主档管理制度)，完善原辅料、包材和化学中间体管理，研究实施药品注册规范，确保审评质量和公正，这些都是今后注册管理工作推动企业研发创新，从源头保障企业和行业安全发展的设计要求。
安好义表示，“蜀中会抓住机遇，调整战略，做足准备，适应新的发展。历来，蜀中药业都是与时俱进的，在未来的工作中将在药品注册上做足工作，使其成为蜀中无形的资产，为蜀中后续的发展提供动力。”
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近几年来，全球药品监管同样面临着产业高速发展不断带来的挑战。即便是有百年历史的美国FDA也在尝试用更加“与时俱进”的方法实现更科学的监管以促进医药经济的“安全健康”发展。
从“质量是监管出来”到“质量是生产出来”，再到“质量是设计出来(QbD)”，监管工作在安全发展的道路上几度转变重点。
2002年，美国医药工业界对FDA审批流程时限的抱怨最终促成了FDA的监管工作变革，“质量源于设计”自此在药品制造领域发端。“科学详细描述生产工艺步骤”的QbD概念要求药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，在理解透彻的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。
“仿制药工艺方面人家的原创工艺你不能用，因为会侵犯工艺专利，所以必须创造一个新的工艺，作为仿制药的研发更侧重于‘发’，CPP(关键工艺参数)在以往的生产中也会用到，但它没有套到QbD的理论中去，而且也不是以这种形式提供，所以我们开始做这样的工作，帮助QbD实现在中国的落地。”浙江海正药业研发副总裁罗家立博士向记者介绍。
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与海正不同，上海医药集团已经把QbD的理论融入到实际生产，在多数企业还处于实验性质的研究阶段时，上海医药集团处方药事业部副总裁陈彬华抛出的“有两个产品在应用QbD后成本下降”的结论鼓舞人心。
陈彬华所说的成本下降包括两个方面：对风险的控制和生产过程中的“一次成功率”。也就是说，在上药原有质量、原材料、生产、包装标签等六大体系的基础上“锦上添花”，增加风险管理、变更控制等QbD管理模块，将QbD理念应用于整个生产过程，全面实现了科学、安全与发展的结合。
不久前，国务院常务会议审议并原则通过了“新医改”方案，方案提出要加快推进基本医疗保障制度建设，初步建立国家基本药物制度等，这些对普药企业来说都是利好消息，对此与会企业代表表示已经针对各项政策积极做准备，努力创造和保持竞争优势，把生产更高质量的药品做为长期的工作方向，做到安全发展。
(配图：本报记者 邓乔), 百拇医药