心力衰竭及其CRT治疗的病理生理学 .doc
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心力衰竭及其CRT治疗的病理生理学
第一节概述
慢性心力衰竭(chronic heart failure ，CHF) 是上个世纪遗留下来的心脏病学亟待解决的难题之一。在过去的十年中，随着各种新技术的应用及指南的规范化实施，大多数心血管病患病率及病死率均明显下降，而心力衰竭的状况却不容乐观，患病率及病死率逐年增加。
据国外资料，慢性心力衰竭在整体人群中的发病率为1%～2%。在美国，每年有55万人新发生慢性心力衰竭，总的慢性心力衰竭患者约有500万。慢性心力衰竭已经造成每年1 200万～1 500万例次的临床就诊，过去十年美国每年以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由55万次增加到90万次，总住院天数达到650万天。全世界每年新发生慢性心力衰竭的患者约200万，总患者达2 240万人，过去十年中每年以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由1 700万次增加到2 600万次。CHF是一种常见的老年性疾病，大约每增长十岁发病率增长一倍，在65岁以上的老人中发生率约6%～10%。它不仅严重影响患者的生活和工作，耗费了巨大的医疗资源，并且有很高的病死率。稳定的慢性心力衰竭患者年死亡率为10%，而约1/3新发的心力衰竭患者死于诊断后的半年内，5年死亡率高达50%～70%，全世界每年死于心力衰竭的患者有30万人。诊断时纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级不同，病死率明显不同，NYHA II级患者年死亡率为5%～15%, 其中50%～80%死于心脏性猝死，NYHA III 级死亡率升高至20%～50%，猝死者占20%～50%，NYHA IV级心衰死亡率超过50%，5%～30%死于猝死。我国尚没有确切的CHF流行病学资料，但从我国人口数量和医疗现状推算，加上我国已进入老龄化社会，我国CHF的病例数肯定是相当惊人的。据全国50家医院的住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，但病死率却占40%，五年存活率与恶性肿瘤相仿。
上个世纪血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β受体阻滞剂的临床应用成为CHF药物治疗的里程碑，大大改善了CHF的预后。CHF患者平均要接受6种药物的处方，但仅仅10%的患者能完全依从医嘱，约有三分之一的患者从未接受药物治疗。即使接受最积极的药物治疗，CHF的病死率仍然很高，因此尝试非药物治疗CHF代表了一个新的发展方向，例如细胞疗法、基因治疗、左室辅助装置等，其中心脏再同步治疗(Cardiac Resynchronization Therapy, CRT)-即左心室或双心室起搏治疗已被证实不仅能改善心衰患者运动耐量及生活质量而且能延长生存，逆转心肌重塑。2002年美国心脏病学院/美国心脏协会/北美起搏和电生理学会(ACC/AHA/NASPE)制定的起搏器指南中建议，对于已经接受理想的药物治疗而临床症状仍未改善，扩张性心肌病或缺血性心肌病，同时QRS>130ms，左室舒张末径≥55mm，左室射血分数≤35%的NYHA(New York Heart Association，纽约心脏病协会)分级III级或IV级心衰患者归入CRT治疗的IIa类指征，而今年的欧洲心脏病协会(ESC)和ACC/AHA/NASPE指南已把CRT列入改善慢性心力衰竭患者症状，降低住院率，改善病死率的I类适应证。然而并非所有心衰患者都能从CRT中获益，其治疗的有效性与其作用机制相关。
第二节慢性心力衰竭的病理生理学
1心力衰竭的定义
心力衰竭通常被定义为心脏泵血量不足而不能满足各系统和器官需要并产生的一组临床综合征。现在我们知道，CHF有非常复杂的病因和病理生理基础，它被更广义地定义为由于心脏结构和功能异常发生的临床综合征，主要表现为静息或劳力时出现疲劳、乏力、呼吸困难及浮肿等。
2慢性心力衰竭发生发展的机制
2.1 短期代偿机制
心力衰竭发生后短期内代偿机制主要包括三个方面：(1)Frank-Staling机制：即增加循环和回心血量，心室舒张末容积增加，通过增加心脏前负荷来增加心肌收缩力和排血量，提高心脏作功量(2)神经内分泌和细胞因子激活：如交感神经系统(SNS)激活，释放去甲肾上腺素以增强心脏收缩力；肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)激活，血管收缩和水钠潴留以维持血压和重要脏器血液灌注(3)心肌重塑伴或不伴心腔扩大：前面两个代偿机制在心力衰竭发生后数分钟或数小时即开始，维持心脏功能接近正常，而心肌重塑在长期代偿血液动力负荷过程中发挥重要作用。心力衰竭发生后短期代偿机制是机体的适应性变化，是有益的。
2.2 慢性心肌重塑
各种病因的损伤持续作用会逐渐改变心脏的形状、大小、重量，即发生慢性心肌重塑。目前已明确，导致慢性心力衰竭的发生发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。包括：心肌细胞肥大、凋亡，收缩蛋白胚胎基因的再表达，调钙蛋白及细胞骨架蛋白质的改变，心肌能量代谢异常，以及细胞外基质量和组成变化、纤维组织增生替代凋亡心肌细胞等。临床表现为心肌质量、心室容量的增加和心室形态的改变，主要有两种方式-由压力负荷过重引起的心室向心性肥厚；由容量负荷过重引起的离心性肥厚及心腔扩大。
2.3 神经内分泌、自分泌和旁分泌调节
慢性心力衰竭患者交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)处于过度激活状态，其中神经体液因子扮演着重要角色，慢性心力衰竭患者循环和组织中均可以发现升高的细胞因子和神经递质，主要有去甲肾上腺素、血管紧张素、醛固酮、加压素、内皮素、肽类生长因子(如成纤维细胞生长因子等)、炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素)等。在CHF的初期，无症状的心功能降低的患者中神经内分泌的活化就开始发生了，早期和适度调控的神经内分泌活化是心脏为了适应心力衰竭时血液动力学变化和保护重要脏器的良性适应性过程，但随着心力衰竭病程进展而过度增强，过度释放神经体液因子，尤其是儿茶酚胺类物质浓度升高使全身动脉收缩压力升高，左心后负荷增加，引起心脏和血管重塑；同时大量儿茶酚胺类物质又使心肌代谢增加，心率加快，心肌耗氧量增加，进一步加重心脏负荷和重塑，最终心脏明显扩大，导致心力衰竭。这就成为了一种恶性循环。儿茶酚胺类物质等不仅对血液动力学产生损害，而且对心肌细胞产生长期毒害作用，使衰竭心肌β受体下调失去肾上腺能的支持。
随着上个世纪后期对上述SNS、RAS作用的认识，人们对慢性心力衰竭的治疗有了彻底的更新。过去通过使用正性肌力作用药物，尤其是拟肾上腺素能的药物增加心脏收缩力纠正CHF，结果使SNS、RAS系统进一步激活，加速了恶性循环，CHF的病死率反而升高。80年代出现了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，进而出现了血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，随后对过去认为是禁忌的β受体拮抗剂重新评估，以及安体舒通作为醛固酮拮抗剂的使用，有效的拮抗了SNS、RAS及过度激活的神经体液因子，阻断了慢性心力衰竭的恶性循环链。大量的循证医学证据表明，只有这些拮抗SNS、RAS及过度激活的神经体液因子的治疗才能改善CHF患者的预后，降低病死率。
第三节慢性心力衰竭心电-机械失同步化
近年来对心脏电生理和起搏器技术研究进展发现，心电-机械失同步化在慢性心力衰竭中同样扮演着重要的角色，也是CRT治疗慢性心力衰竭的主要机制。慢性心力衰竭患者心肌发生重塑，显微镜下可以发现心肌细胞凋亡，为纤维组织替代，甚至累及心脏传导系统。电传导在纤维组织中的传导速度远慢于正常心肌纤维，心脏扩大及各种心脏传导系统传导阻滞，造成心脏的正常泵功能不协调运转，降低心脏的工作效率，换言之即心脏失同步化。心脏失同步分为心电失同步及机械失同步。心力衰竭患者可以表现出各种传导阻滞，包括心房内(间)、心室内(间)或房室阻滞。
1心室内(间)传导阻滞和激动延迟
1.1激动延迟的预后价值
Wilensky等观察了扩张性心肌病患者死亡前的心电图变化，82%有明显的心室内传导障碍，38%的患者有完全性束支阻滞，主要是左束支阻滞(29%)。Lamp等报道，在充血性心力衰竭的晚期，大约50%患者伴左束支阻滞，QRS时限>120ms。心室激动延迟在心力衰竭的心电-机械失同步化中最为重要，分为两种情况：心室间传导延迟，通常是由于左束支阻滞；心室内传导延迟，即左室侧壁激动晚于间隔。QRS时限是心力衰竭预后不良的独立危险因素，在最近一项对5000余例患者的分析发现，用年龄、基础心脏病因、心力衰竭严重程度及药物治疗方案校正后，LBBB仍然是CHF病死率和猝死的独立危险因素，预示60%～70%的风险升高。正常人群中心室内传导阻滞发生率约为15%，在中重度心力衰竭患者中可高于30%。在VEST 研究中，Gottipaty等发现QRS时限>200 ms病死相对危险系数是窄QRS的五倍(图53-1)。
1.2激动延迟的血液动力学影响
由于左束支先从间隔发出，正常心脏左心室面比右侧略早激动5～10ms，或基本同步激动，左右心室同步球形收缩将血液主动向主动脉和肺动脉排出。在左束支阻滞时，窦性或室上性激动经过房室传导生理性延迟后，经希氏束首先传至右束支、浦肯野氏纤维，激动右心室，然后通过右心普肯野氏纤维及心肌间电激动传导，依次激动室间隔、左心系统，最后激动部位常常是左室侧壁、侧后壁及乳头肌。通常右心室和室间隔收缩基本是同步的。
当电激动延迟传导并激动左心室时，室间隔已经收缩完毕，丧失了对左室射血的支持作用，使原有严重病变的左心室失去了协调的球形收缩，进一步使心脏功能下降。在收缩晚期左心室侧壁收缩，左心室内压力迅速上升，室间隔受压力负荷影响向右心室侧膨出，即矛盾运动(图53-2)，血液在左心室内形成分流从而减少前向射血。从容量-压力曲线可以看出这种血液动力学的变化，收缩不同步使得容量-压力曲线环右移，面积缩小(图53-3)。此外，收缩晚期先激动区域已经舒张，晚激动区域收缩产生的张力使先激动区域心肌桥联分离，进一步减少收缩力量。收缩的不均一导致复极和舒张的延迟和不均一。心室的充盈三分之二是在舒张早期完成的，而心房主动收缩充盈心室只占三分之一。CHF患者舒张的延迟使得被动充盈和心房收缩几乎同时发生，超声心动图上代表左心房收缩的A峰和代表左心室舒张期快速充盈的E峰融合在一起，左心室充盈时间缩短，左心室充盈减少。这种失同步化还使额外的能量消耗在心室内分流和无效射血中，先激动的室间隔收缩发生在心室压力较低时，能量消耗却不能有效驱动血液射向主动脉，后收缩的左室侧壁收缩时左心室压力升高，能量却消耗在对已经舒张的间隔的牵拉而非射血。
舒张期二尖瓣返流是左心室失同步的重要特征。在左束支阻滞时，乳头肌收缩延迟，二尖瓣关闭的质量和效率下降，产生不同程度的二尖瓣返流。慢性心力衰竭晚期，绝大多数患者存在二尖瓣返流。二尖瓣返流产生无效射血，增加左心房和肺静脉压力，引起肺淤血，产生呼吸困难和活动耐量下降等临床表现。传统观念认为这种二尖瓣返流属于二尖瓣相对关闭不全，是因为心力衰竭后心室增大，二尖瓣环扩大，引起相对关闭不全。现在越来越多的证据不支持这一理论。二尖瓣环为致密纤维组织不易拉伸，瓣叶面积远大于瓣口面积，超声心动图测定结果多为大心腔小开口。目前观点认为心力衰竭患者二尖瓣返流与房室传导延迟和乳头肌功能不全相关。由于左心室侧壁和乳头肌延迟收缩，收缩早期二尖瓣不能及时有效关闭，引起二尖瓣返流和无效射血。
2房室阻滞
房室阻滞在慢性心力衰竭中发生率仅次于心室间(内)传导阻滞，约有30%～50%的患者存在房室阻滞。PR间期与心力衰竭严重程度相关，心功能NYHA分级增加，PR间期逐渐延长。在对一组34例尸检证实为扩张性心肌病的心电图演变的分析中，Wilensky等发现PR间期由初时的180ms，经2.9年的随访逐渐延长至210ms(P<0.001)。正常心脏房室传导存在生理性房室延迟，确保心房在心室舒张晚期收缩，提供20%～30%的心输出量。心力衰竭患者AV间期或PR间期延长后，阻滞程度不同使心房收缩发生在心室舒张的中期或早期，丧失了对心室充盈的辅助泵功能，并使充盈时间明显缩短，充盈减少，而这20%～30%的心输出量对于心力衰竭患者尤为重要。此时超声心动图上的表现为二尖瓣A峰和E峰融合。当运动心率增快时，因射血时间相对固定，心室充盈时间进一步缩短，加上心室快速充盈不良，可导致患者运动耐量下降。心房对心室充盈减少降低了心室的前负荷，使心室肌收缩力同时下降。如AV间期过度延长，心电图上表现为严重的Ⅰ度房室阻滞，PR间期大于300ms时，房室激动顺序丧失，可引起心悸、气短、面红、头晕、冷汗、低血压等症状，类似起搏器综合症，此时也是植入起搏器的Ⅱa 类适应证。
在正常传导的心脏，舒张末期心房收缩后随即心室收缩，心室内压力迅速升高超过心房压力，二尖瓣受压力作用关闭防止血液向左心房内返流。当房室阻滞时，左心房收缩后开始舒张，心房压力下降，而这时冲动尚未传导至左心室，左心室处于舒张晚期，压力的上升程度不足以有效地关闭二尖瓣。由于舒张晚期二尖瓣的提前关闭的不完全和心房压力过早下降，导致舒张期二尖瓣不同程度返流，进一步影响心功能。如前所述，在严重的心力衰竭患者中，即使AV间期或PR间期在正常的范围内，仍然可以出现异常的舒张相，产生和房室阻滞相同的血液动力学改变，机理可能与同时存在的心室间(内)传导阻滞有关，称为隐匿性PR间期延长综合症。CRT除了使左心室收缩同步以外，还可以通过优化AV间期，校正异常的血液动力学障碍，房室顺序起搏对血液动力学的影响明显要比心室起搏优越。优化的AV间期可以增加左室舒张末心肌纤维张力，根据Frank-Starling定律，加强了收缩末期心肌纤维缩短，从而提高每搏输出量。通过有创和无创的检查均发现，优化的AV间期同单纯心室起搏相比可以增加舒张末压力，平均动脉压力和收缩压，而不增加平均肺静脉压力，并且降低右房压和肺毛细血管楔压，最终会提高心输出量约10%～53%。Nishimura 及其同事观察了15例严重心功能障碍的患者，根据心导管监测发现左心室收缩曲线上升支起自左心室舒张压力曲线顶点时为最佳AV延迟(60～80ms)，AV间期过长或过短均能引起心功能下降，最佳AV间期以VDD模式起搏时全部舒张期二尖瓣返流消失，左心室充盈时间延长，左心室舒张末压提高，心排血量明显增加。而Navinder等把CRT治疗的心力衰竭患者分成两组，一组通过超声技术调整最佳AV间期，另一组则根据经验把AV间期设为120ms，结果发现心脏超声指导下个体化AV优化可以提高即刻和3个月时的心功能和生活质量评分。......（后略) ......
心力衰竭及其CRT治疗的病理生理学
第一节概述
慢性心力衰竭(chronic heart failure ，CHF) 是上个世纪遗留下来的心脏病学亟待解决的难题之一。在过去的十年中，随着各种新技术的应用及指南的规范化实施，大多数心血管病患病率及病死率均明显下降，而心力衰竭的状况却不容乐观，患病率及病死率逐年增加。
据国外资料，慢性心力衰竭在整体人群中的发病率为1%～2%。在美国，每年有55万人新发生慢性心力衰竭，总的慢性心力衰竭患者约有500万。慢性心力衰竭已经造成每年1 200万～1 500万例次的临床就诊，过去十年美国每年以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由55万次增加到90万次，总住院天数达到650万天。全世界每年新发生慢性心力衰竭的患者约200万，总患者达2 240万人，过去十年中每年以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由1 700万次增加到2 600万次。CHF是一种常见的老年性疾病，大约每增长十岁发病率增长一倍，在65岁以上的老人中发生率约6%～10%。它不仅严重影响患者的生活和工作，耗费了巨大的医疗资源，并且有很高的病死率。稳定的慢性心力衰竭患者年死亡率为10%，而约1/3新发的心力衰竭患者死于诊断后的半年内，5年死亡率高达50%～70%，全世界每年死于心力衰竭的患者有30万人。诊断时纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级不同，病死率明显不同，NYHA II级患者年死亡率为5%～15%, 其中50%～80%死于心脏性猝死，NYHA III 级死亡率升高至20%～50%，猝死者占20%～50%，NYHA IV级心衰死亡率超过50%，5%～30%死于猝死。我国尚没有确切的CHF流行病学资料，但从我国人口数量和医疗现状推算，加上我国已进入老龄化社会，我国CHF的病例数肯定是相当惊人的。据全国50家医院的住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，但病死率却占40%，五年存活率与恶性肿瘤相仿。
上个世纪血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β受体阻滞剂的临床应用成为CHF药物治疗的里程碑，大大改善了CHF的预后。CHF患者平均要接受6种药物的处方，但仅仅10%的患者能完全依从医嘱，约有三分之一的患者从未接受药物治疗。即使接受最积极的药物治疗，CHF的病死率仍然很高，因此尝试非药物治疗CHF代表了一个新的发展方向，例如细胞疗法、基因治疗、左室辅助装置等，其中心脏再同步治疗(Cardiac Resynchronization Therapy, CRT)-即左心室或双心室起搏治疗已被证实不仅能改善心衰患者运动耐量及生活质量而且能延长生存，逆转心肌重塑。2002年美国心脏病学院/美国心脏协会/北美起搏和电生理学会(ACC/AHA/NASPE)制定的起搏器指南中建议，对于已经接受理想的药物治疗而临床症状仍未改善，扩张性心肌病或缺血性心肌病，同时QRS>130ms，左室舒张末径≥55mm，左室射血分数≤35%的NYHA(New York Heart Association，纽约心脏病协会)分级III级或IV级心衰患者归入CRT治疗的IIa类指征，而今年的欧洲心脏病协会(ESC)和ACC/AHA/NASPE指南已把CRT列入改善慢性心力衰竭患者症状，降低住院率，改善病死率的I类适应证。然而并非所有心衰患者都能从CRT中获益，其治疗的有效性与其作用机制相关。
第二节慢性心力衰竭的病理生理学
1心力衰竭的定义
心力衰竭通常被定义为心脏泵血量不足而不能满足各系统和器官需要并产生的一组临床综合征。现在我们知道，CHF有非常复杂的病因和病理生理基础，它被更广义地定义为由于心脏结构和功能异常发生的临床综合征，主要表现为静息或劳力时出现疲劳、乏力、呼吸困难及浮肿等。
2慢性心力衰竭发生发展的机制
2.1 短期代偿机制
心力衰竭发生后短期内代偿机制主要包括三个方面：(1)Frank-Staling机制：即增加循环和回心血量，心室舒张末容积增加，通过增加心脏前负荷来增加心肌收缩力和排血量，提高心脏作功量(2)神经内分泌和细胞因子激活：如交感神经系统(SNS)激活，释放去甲肾上腺素以增强心脏收缩力；肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)激活，血管收缩和水钠潴留以维持血压和重要脏器血液灌注(3)心肌重塑伴或不伴心腔扩大：前面两个代偿机制在心力衰竭发生后数分钟或数小时即开始，维持心脏功能接近正常，而心肌重塑在长期代偿血液动力负荷过程中发挥重要作用。心力衰竭发生后短期代偿机制是机体的适应性变化，是有益的。
2.2 慢性心肌重塑
各种病因的损伤持续作用会逐渐改变心脏的形状、大小、重量，即发生慢性心肌重塑。目前已明确，导致慢性心力衰竭的发生发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。包括：心肌细胞肥大、凋亡，收缩蛋白胚胎基因的再表达，调钙蛋白及细胞骨架蛋白质的改变，心肌能量代谢异常，以及细胞外基质量和组成变化、纤维组织增生替代凋亡心肌细胞等。临床表现为心肌质量、心室容量的增加和心室形态的改变，主要有两种方式-由压力负荷过重引起的心室向心性肥厚；由容量负荷过重引起的离心性肥厚及心腔扩大。
2.3 神经内分泌、自分泌和旁分泌调节
慢性心力衰竭患者交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)处于过度激活状态，其中神经体液因子扮演着重要角色，慢性心力衰竭患者循环和组织中均可以发现升高的细胞因子和神经递质，主要有去甲肾上腺素、血管紧张素、醛固酮、加压素、内皮素、肽类生长因子(如成纤维细胞生长因子等)、炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素)等。在CHF的初期，无症状的心功能降低的患者中神经内分泌的活化就开始发生了，早期和适度调控的神经内分泌活化是心脏为了适应心力衰竭时血液动力学变化和保护重要脏器的良性适应性过程，但随着心力衰竭病程进展而过度增强，过度释放神经体液因子，尤其是儿茶酚胺类物质浓度升高使全身动脉收缩压力升高，左心后负荷增加，引起心脏和血管重塑；同时大量儿茶酚胺类物质又使心肌代谢增加，心率加快，心肌耗氧量增加，进一步加重心脏负荷和重塑，最终心脏明显扩大，导致心力衰竭。这就成为了一种恶性循环。儿茶酚胺类物质等不仅对血液动力学产生损害，而且对心肌细胞产生长期毒害作用，使衰竭心肌β受体下调失去肾上腺能的支持。
随着上个世纪后期对上述SNS、RAS作用的认识，人们对慢性心力衰竭的治疗有了彻底的更新。过去通过使用正性肌力作用药物，尤其是拟肾上腺素能的药物增加心脏收缩力纠正CHF，结果使SNS、RAS系统进一步激活，加速了恶性循环，CHF的病死率反而升高。80年代出现了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，进而出现了血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，随后对过去认为是禁忌的β受体拮抗剂重新评估，以及安体舒通作为醛固酮拮抗剂的使用，有效的拮抗了SNS、RAS及过度激活的神经体液因子，阻断了慢性心力衰竭的恶性循环链。大量的循证医学证据表明，只有这些拮抗SNS、RAS及过度激活的神经体液因子的治疗才能改善CHF患者的预后，降低病死率。
第三节慢性心力衰竭心电-机械失同步化
近年来对心脏电生理和起搏器技术研究进展发现，心电-机械失同步化在慢性心力衰竭中同样扮演着重要的角色，也是CRT治疗慢性心力衰竭的主要机制。慢性心力衰竭患者心肌发生重塑，显微镜下可以发现心肌细胞凋亡，为纤维组织替代，甚至累及心脏传导系统。电传导在纤维组织中的传导速度远慢于正常心肌纤维，心脏扩大及各种心脏传导系统传导阻滞，造成心脏的正常泵功能不协调运转，降低心脏的工作效率，换言之即心脏失同步化。心脏失同步分为心电失同步及机械失同步。心力衰竭患者可以表现出各种传导阻滞，包括心房内(间)、心室内(间)或房室阻滞。
1心室内(间)传导阻滞和激动延迟
1.1激动延迟的预后价值
Wilensky等观察了扩张性心肌病患者死亡前的心电图变化，82%有明显的心室内传导障碍，38%的患者有完全性束支阻滞，主要是左束支阻滞(29%)。Lamp等报道，在充血性心力衰竭的晚期，大约50%患者伴左束支阻滞，QRS时限>120ms。心室激动延迟在心力衰竭的心电-机械失同步化中最为重要，分为两种情况：心室间传导延迟，通常是由于左束支阻滞；心室内传导延迟，即左室侧壁激动晚于间隔。QRS时限是心力衰竭预后不良的独立危险因素，在最近一项对5000余例患者的分析发现，用年龄、基础心脏病因、心力衰竭严重程度及药物治疗方案校正后，LBBB仍然是CHF病死率和猝死的独立危险因素，预示60%～70%的风险升高。正常人群中心室内传导阻滞发生率约为15%，在中重度心力衰竭患者中可高于30%。在VEST 研究中，Gottipaty等发现QRS时限>200 ms病死相对危险系数是窄QRS的五倍(图53-1)。
1.2激动延迟的血液动力学影响
由于左束支先从间隔发出，正常心脏左心室面比右侧略早激动5～10ms，或基本同步激动，左右心室同步球形收缩将血液主动向主动脉和肺动脉排出。在左束支阻滞时，窦性或室上性激动经过房室传导生理性延迟后，经希氏束首先传至右束支、浦肯野氏纤维，激动右心室，然后通过右心普肯野氏纤维及心肌间电激动传导，依次激动室间隔、左心系统，最后激动部位常常是左室侧壁、侧后壁及乳头肌。通常右心室和室间隔收缩基本是同步的。
当电激动延迟传导并激动左心室时，室间隔已经收缩完毕，丧失了对左室射血的支持作用，使原有严重病变的左心室失去了协调的球形收缩，进一步使心脏功能下降。在收缩晚期左心室侧壁收缩，左心室内压力迅速上升，室间隔受压力负荷影响向右心室侧膨出，即矛盾运动(图53-2)，血液在左心室内形成分流从而减少前向射血。从容量-压力曲线可以看出这种血液动力学的变化，收缩不同步使得容量-压力曲线环右移，面积缩小(图53-3)。此外，收缩晚期先激动区域已经舒张，晚激动区域收缩产生的张力使先激动区域心肌桥联分离，进一步减少收缩力量。收缩的不均一导致复极和舒张的延迟和不均一。心室的充盈三分之二是在舒张早期完成的，而心房主动收缩充盈心室只占三分之一。CHF患者舒张的延迟使得被动充盈和心房收缩几乎同时发生，超声心动图上代表左心房收缩的A峰和代表左心室舒张期快速充盈的E峰融合在一起，左心室充盈时间缩短，左心室充盈减少。这种失同步化还使额外的能量消耗在心室内分流和无效射血中，先激动的室间隔收缩发生在心室压力较低时，能量消耗却不能有效驱动血液射向主动脉，后收缩的左室侧壁收缩时左心室压力升高，能量却消耗在对已经舒张的间隔的牵拉而非射血。
舒张期二尖瓣返流是左心室失同步的重要特征。在左束支阻滞时，乳头肌收缩延迟，二尖瓣关闭的质量和效率下降，产生不同程度的二尖瓣返流。慢性心力衰竭晚期，绝大多数患者存在二尖瓣返流。二尖瓣返流产生无效射血，增加左心房和肺静脉压力，引起肺淤血，产生呼吸困难和活动耐量下降等临床表现。传统观念认为这种二尖瓣返流属于二尖瓣相对关闭不全，是因为心力衰竭后心室增大，二尖瓣环扩大，引起相对关闭不全。现在越来越多的证据不支持这一理论。二尖瓣环为致密纤维组织不易拉伸，瓣叶面积远大于瓣口面积，超声心动图测定结果多为大心腔小开口。目前观点认为心力衰竭患者二尖瓣返流与房室传导延迟和乳头肌功能不全相关。由于左心室侧壁和乳头肌延迟收缩，收缩早期二尖瓣不能及时有效关闭，引起二尖瓣返流和无效射血。
2房室阻滞
房室阻滞在慢性心力衰竭中发生率仅次于心室间(内)传导阻滞，约有30%～50%的患者存在房室阻滞。PR间期与心力衰竭严重程度相关，心功能NYHA分级增加，PR间期逐渐延长。在对一组34例尸检证实为扩张性心肌病的心电图演变的分析中，Wilensky等发现PR间期由初时的180ms，经2.9年的随访逐渐延长至210ms(P<0.001)。正常心脏房室传导存在生理性房室延迟，确保心房在心室舒张晚期收缩，提供20%～30%的心输出量。心力衰竭患者AV间期或PR间期延长后，阻滞程度不同使心房收缩发生在心室舒张的中期或早期，丧失了对心室充盈的辅助泵功能，并使充盈时间明显缩短，充盈减少，而这20%～30%的心输出量对于心力衰竭患者尤为重要。此时超声心动图上的表现为二尖瓣A峰和E峰融合。当运动心率增快时，因射血时间相对固定，心室充盈时间进一步缩短，加上心室快速充盈不良，可导致患者运动耐量下降。心房对心室充盈减少降低了心室的前负荷，使心室肌收缩力同时下降。如AV间期过度延长，心电图上表现为严重的Ⅰ度房室阻滞，PR间期大于300ms时，房室激动顺序丧失，可引起心悸、气短、面红、头晕、冷汗、低血压等症状，类似起搏器综合症，此时也是植入起搏器的Ⅱa 类适应证。
在正常传导的心脏，舒张末期心房收缩后随即心室收缩，心室内压力迅速升高超过心房压力，二尖瓣受压力作用关闭防止血液向左心房内返流。当房室阻滞时，左心房收缩后开始舒张，心房压力下降，而这时冲动尚未传导至左心室，左心室处于舒张晚期，压力的上升程度不足以有效地关闭二尖瓣。由于舒张晚期二尖瓣的提前关闭的不完全和心房压力过早下降，导致舒张期二尖瓣不同程度返流，进一步影响心功能。如前所述，在严重的心力衰竭患者中，即使AV间期或PR间期在正常的范围内，仍然可以出现异常的舒张相，产生和房室阻滞相同的血液动力学改变，机理可能与同时存在的心室间(内)传导阻滞有关，称为隐匿性PR间期延长综合症。CRT除了使左心室收缩同步以外，还可以通过优化AV间期，校正异常的血液动力学障碍，房室顺序起搏对血液动力学的影响明显要比心室起搏优越。优化的AV间期可以增加左室舒张末心肌纤维张力，根据Frank-Starling定律，加强了收缩末期心肌纤维缩短，从而提高每搏输出量。通过有创和无创的检查均发现，优化的AV间期同单纯心室起搏相比可以增加舒张末压力，平均动脉压力和收缩压，而不增加平均肺静脉压力，并且降低右房压和肺毛细血管楔压，最终会提高心输出量约10%～53%。Nishimura 及其同事观察了15例严重心功能障碍的患者，根据心导管监测发现左心室收缩曲线上升支起自左心室舒张压力曲线顶点时为最佳AV延迟(60～80ms)，AV间期过长或过短均能引起心功能下降，最佳AV间期以VDD模式起搏时全部舒张期二尖瓣返流消失，左心室充盈时间延长，左心室舒张末压提高，心排血量明显增加。而Navinder等把CRT治疗的心力衰竭患者分成两组，一组通过超声技术调整最佳AV间期，另一组则根据经验把AV间期设为120ms，结果发现心脏超声指导下个体化AV优化可以提高即刻和3个月时的心功能和生活质量评分。......（后略) ......
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