心力衰竭及其CRT治疗的病理生理学 .doc
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心力衰竭及其CRT治疗的病理生理学
第一节 概述
慢性心力衰竭(chronic heart failure ，CHF) 是上个世纪遗留下来的心脏病学亟待解决的难题之一。在过去的十年中，随着各种新技术的应用及指南的规范化实施，大多数心血管病患病率及病死率均明显下降，而心力衰竭的状况却不容乐观，患病率及病死率逐年增加。
据国外资料，慢性心力衰竭在整体人群中的发病率为1%～2%。在美国，每年有55万人新发生慢性心力衰竭，总的慢性心力衰竭患者约有500万。慢性心力衰竭已经造成每年1 200万～1 500万例次的临床就诊，过去十年美国每年以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由55万次增加到90万次，总住院天数达到650万天。全世界每年新发生慢性心力衰竭的患者约200万，总患者达2 240万人，过去十年中每年以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由1 700万次增加到2 600万次。CHF是一种常见的老年性疾病，大约每增长十岁发病率增长一倍，在65岁以上的老人中发生率约6%～10%。它不仅严重影响患者的生活和工作，耗费了巨大的医疗资源，并且有很高的病死率。稳定的慢性心力衰竭患者年死亡率为10%，而约1/3新发的心力衰竭患者死于诊断后的半年内，5年死亡率高达50%～70%，全世界每年死于心力衰竭的患者有30万人。诊断时纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级不同，病死率明显不同，NYHA II级患者年死亡率为5%～15%, 其中50%～80%死于心脏性猝死，NYHA III 级死亡率升高至20%～50%，猝死者占20%～50%，NYHA IV级心衰死亡率超过50%，5%～30%死于猝死。我国尚没有确切的CHF流行病学资料，但从我国人口数量和医疗现状推算，加上我国已进入老龄化社会，我国CHF的病例数肯定是相当惊人的。据全国50家医院的住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，但病死率却占40%，五年存活率与恶性肿瘤相仿。
上个世纪血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β受体阻滞剂的临床应用成为CHF药物治疗的里程碑，大大改善了CHF的预后。CHF患者平均要接受6种药物的处方，但仅仅10%的患者能完全依从医嘱，约有三分之一的患者从未接受药物治疗。即使接受最积极的药物治疗，CHF的病死率仍然很高，因此尝试非药物治疗CHF代表了一个新的发展方向，例如细胞疗法、基因治疗、左室辅助装置等，其中心脏再同步治疗(Cardiac Resynchronization Therapy, CRT)-即左心室或双心室起搏治疗已被证实不仅能改善心衰患者运动耐量及生活质量而且能延长生存，逆转心肌重塑。2002年美国心脏病学院/美国心脏协会/北美起搏和电生理学会(ACC/AHA/NASPE)制定的起搏器指南中建议，对于已经接受理想的药物治疗而临床症状仍未改善，扩张性心肌病或缺血性心肌病，同时QRS>130ms，左室舒张末径≥55mm，左室射血分数≤35%的NYHA(New York Heart Association，纽约心脏病协会)分级III级或IV级心衰患者归入CRT治疗的IIa类指征，而今年的欧洲心脏病协会(ESC)和ACC/AHA/NASPE指南已把CRT列入改善慢性心力衰竭患者症状，降低住院率，改善病死率的I类适应证。然而并非所有心衰患者都能从CRT中获益，其治疗的有效性与其作用机制相关。
第二节 慢性心力衰竭的病理生理学
1 心力衰竭的定义
心力衰竭通常被定义为心脏泵血量不足而不能满足各系统和器官需要并产生的一组临床综合征。现在我们知道，CHF有非常复杂的病因和病理生理基础，它被更广义地定义为由于心脏结构和功能异常发生的临床综合征，主要表现为静息或劳力时出现疲劳、乏力、呼吸困难及浮肿等。
2 慢性心力衰竭发生发展的机制
2.1 短期代偿机制
心力衰竭发生后短期内代偿机制主要包括三个方面：(1)Frank-Staling机制：即增加循环和回心血量，心室舒张末容积增加，通过增加心脏前负荷来增加心肌收缩力和排血量，提高心脏作功量(2)神经内分泌和细胞因子激活：如交感神经系统(SNS)激活，释放去甲肾上腺素以增强心脏收缩力；肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)激活，血管收缩和水钠潴留以维持血压和重要脏器血液灌注(3)心肌重塑伴或不伴心腔扩大：前面两个代偿机制在心力衰竭发生后数分钟或数小时即开始，维持心脏功能接近正常，而心肌重塑在长期代偿血液动力负荷过程中发挥重要作用。心力衰竭发生后短期代偿机制是机体的适应性变化，是有益的。
2.2 慢性心肌重塑
各种病因的损伤持续作用会逐渐改变心脏的形状、大小、重量，即发生慢性心肌重塑。目前已明确，导致慢性心力衰竭的发生发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。包括：心肌细胞肥大、凋亡，收缩蛋白胚胎基因的再表达，调钙蛋白及细胞骨架蛋白质的改变，心肌能量代谢异常，以及细胞外基质量和组成变化、纤维组织增生替代凋亡心肌细胞等。临床表现为心肌质量、心室容量的增加和心室形态的改变，主要有两种方式-由压力负荷过重引起的心室向心性肥厚；由容量负荷过重引起的离心性肥厚及心腔扩大。
2.3 神经内分泌、自分泌和旁分泌调节
慢性心力衰竭患者交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)处于过度激活状态，其中神经体液因子扮演着重要角色，慢性心力衰竭患者循环和组织中均可以发现升高的细胞因子和神经递质，主要有去甲肾上腺素、血管紧张素、醛固酮、加压素、内皮素、肽类生长因子(如成纤维细胞生长因子等)、炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素)等。在CHF的初期，无症状的心功能降低的患者中神经内分泌的活化就开始发生了，早期和适度调控的神经内分泌活化是心脏为了适应心力衰竭时血液动力学变化和保护重要脏器的良性适应性过程，但随着心力衰竭病程进展而过度增强，过度释放神经体液因子，尤其是儿茶酚胺类物质浓度升高使全身动脉收缩压力升高，左心后负荷增加，引起心脏和血管重塑；同时大量儿茶酚胺类物质又使心肌代谢增加，心率加快，心肌耗氧量增加，进一步加重心脏负荷和重塑，最终心脏明显扩大，导致心力衰竭。这就成为了一种恶性循环。儿茶酚胺类物质等不仅对血液动力学产生损害，而且对心肌细胞产生长期毒害作用，使衰竭心肌β受体下调失去肾上腺能的支持。
随着上个世纪后期对上述SNS、RAS作用的认识，人们对慢性心力衰竭的治疗有了彻底的更新。过去通过使用正性肌力作用药物，尤其是拟肾上腺素能的药物增加心脏收缩力纠正CHF，结果使SNS、RAS系统进一步激活，加速了恶性循环，CHF的病死率反而升高。80年代出现了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，进而出现了血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，随后对过去认为是禁忌的β受体拮抗剂重新评估，以及安体舒通作为醛固酮拮抗剂的使用，有效的拮抗了SNS、RAS及过度激活的神经体液因子，阻断了慢性心力衰竭的恶性循环链。大量的循证医学证据表明，只有这些拮抗SNS、RAS及过度激活的神经体液因子的治疗才能改善CHF患者的预后 ......
心力衰竭及其CRT治疗的病理生理学
第一节 概述
慢性心力衰竭(chronic heart failure ，CHF) 是上个世纪遗留下来的心脏病学亟待解决的难题之一。在过去的十年中，随着各种新技术的应用及指南的规范化实施，大多数心血管病患病率及病死率均明显下降，而心力衰竭的状况却不容乐观，患病率及病死率逐年增加。
据国外资料，慢性心力衰竭在整体人群中的发病率为1%～2%。在美国，每年有55万人新发生慢性心力衰竭，总的慢性心力衰竭患者约有500万。慢性心力衰竭已经造成每年1 200万～1 500万例次的临床就诊，过去十年美国每年以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由55万次增加到90万次，总住院天数达到650万天。全世界每年新发生慢性心力衰竭的患者约200万，总患者达2 240万人，过去十年中每年以心力衰竭为主要或次要诊断的住院次数由1 700万次增加到2 600万次。CHF是一种常见的老年性疾病，大约每增长十岁发病率增长一倍，在65岁以上的老人中发生率约6%～10%。它不仅严重影响患者的生活和工作，耗费了巨大的医疗资源，并且有很高的病死率。稳定的慢性心力衰竭患者年死亡率为10%，而约1/3新发的心力衰竭患者死于诊断后的半年内，5年死亡率高达50%～70%，全世界每年死于心力衰竭的患者有30万人。诊断时纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级不同，病死率明显不同，NYHA II级患者年死亡率为5%～15%, 其中50%～80%死于心脏性猝死，NYHA III 级死亡率升高至20%～50%，猝死者占20%～50%，NYHA IV级心衰死亡率超过50%，5%～30%死于猝死。我国尚没有确切的CHF流行病学资料，但从我国人口数量和医疗现状推算，加上我国已进入老龄化社会，我国CHF的病例数肯定是相当惊人的。据全国50家医院的住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，但病死率却占40%，五年存活率与恶性肿瘤相仿。
上个世纪血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β受体阻滞剂的临床应用成为CHF药物治疗的里程碑，大大改善了CHF的预后。CHF患者平均要接受6种药物的处方，但仅仅10%的患者能完全依从医嘱，约有三分之一的患者从未接受药物治疗。即使接受最积极的药物治疗，CHF的病死率仍然很高，因此尝试非药物治疗CHF代表了一个新的发展方向，例如细胞疗法、基因治疗、左室辅助装置等，其中心脏再同步治疗(Cardiac Resynchronization Therapy, CRT)-即左心室或双心室起搏治疗已被证实不仅能改善心衰患者运动耐量及生活质量而且能延长生存，逆转心肌重塑。2002年美国心脏病学院/美国心脏协会/北美起搏和电生理学会(ACC/AHA/NASPE)制定的起搏器指南中建议，对于已经接受理想的药物治疗而临床症状仍未改善，扩张性心肌病或缺血性心肌病，同时QRS>130ms，左室舒张末径≥55mm，左室射血分数≤35%的NYHA(New York Heart Association，纽约心脏病协会)分级III级或IV级心衰患者归入CRT治疗的IIa类指征，而今年的欧洲心脏病协会(ESC)和ACC/AHA/NASPE指南已把CRT列入改善慢性心力衰竭患者症状，降低住院率，改善病死率的I类适应证。然而并非所有心衰患者都能从CRT中获益，其治疗的有效性与其作用机制相关。
第二节 慢性心力衰竭的病理生理学
1 心力衰竭的定义
心力衰竭通常被定义为心脏泵血量不足而不能满足各系统和器官需要并产生的一组临床综合征。现在我们知道，CHF有非常复杂的病因和病理生理基础，它被更广义地定义为由于心脏结构和功能异常发生的临床综合征，主要表现为静息或劳力时出现疲劳、乏力、呼吸困难及浮肿等。
2 慢性心力衰竭发生发展的机制
2.1 短期代偿机制
心力衰竭发生后短期内代偿机制主要包括三个方面：(1)Frank-Staling机制：即增加循环和回心血量，心室舒张末容积增加，通过增加心脏前负荷来增加心肌收缩力和排血量，提高心脏作功量(2)神经内分泌和细胞因子激活：如交感神经系统(SNS)激活，释放去甲肾上腺素以增强心脏收缩力；肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)激活，血管收缩和水钠潴留以维持血压和重要脏器血液灌注(3)心肌重塑伴或不伴心腔扩大：前面两个代偿机制在心力衰竭发生后数分钟或数小时即开始，维持心脏功能接近正常，而心肌重塑在长期代偿血液动力负荷过程中发挥重要作用。心力衰竭发生后短期代偿机制是机体的适应性变化，是有益的。
2.2 慢性心肌重塑
各种病因的损伤持续作用会逐渐改变心脏的形状、大小、重量，即发生慢性心肌重塑。目前已明确，导致慢性心力衰竭的发生发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。包括：心肌细胞肥大、凋亡，收缩蛋白胚胎基因的再表达，调钙蛋白及细胞骨架蛋白质的改变，心肌能量代谢异常，以及细胞外基质量和组成变化、纤维组织增生替代凋亡心肌细胞等。临床表现为心肌质量、心室容量的增加和心室形态的改变，主要有两种方式-由压力负荷过重引起的心室向心性肥厚；由容量负荷过重引起的离心性肥厚及心腔扩大。
2.3 神经内分泌、自分泌和旁分泌调节
慢性心力衰竭患者交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)处于过度激活状态，其中神经体液因子扮演着重要角色，慢性心力衰竭患者循环和组织中均可以发现升高的细胞因子和神经递质，主要有去甲肾上腺素、血管紧张素、醛固酮、加压素、内皮素、肽类生长因子(如成纤维细胞生长因子等)、炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素)等。在CHF的初期，无症状的心功能降低的患者中神经内分泌的活化就开始发生了，早期和适度调控的神经内分泌活化是心脏为了适应心力衰竭时血液动力学变化和保护重要脏器的良性适应性过程，但随着心力衰竭病程进展而过度增强，过度释放神经体液因子，尤其是儿茶酚胺类物质浓度升高使全身动脉收缩压力升高，左心后负荷增加，引起心脏和血管重塑；同时大量儿茶酚胺类物质又使心肌代谢增加，心率加快，心肌耗氧量增加，进一步加重心脏负荷和重塑，最终心脏明显扩大，导致心力衰竭。这就成为了一种恶性循环。儿茶酚胺类物质等不仅对血液动力学产生损害，而且对心肌细胞产生长期毒害作用，使衰竭心肌β受体下调失去肾上腺能的支持。
随着上个世纪后期对上述SNS、RAS作用的认识，人们对慢性心力衰竭的治疗有了彻底的更新。过去通过使用正性肌力作用药物，尤其是拟肾上腺素能的药物增加心脏收缩力纠正CHF，结果使SNS、RAS系统进一步激活，加速了恶性循环，CHF的病死率反而升高。80年代出现了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，进而出现了血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，随后对过去认为是禁忌的β受体拮抗剂重新评估，以及安体舒通作为醛固酮拮抗剂的使用，有效的拮抗了SNS、RAS及过度激活的神经体液因子，阻断了慢性心力衰竭的恶性循环链。大量的循证医学证据表明，只有这些拮抗SNS、RAS及过度激活的神经体液因子的治疗才能改善CHF患者的预后 ......
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