遏制氟喹诺酮类药物细菌耐药
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为继续推进抗菌药物临床合理应用，3月23日，卫生部下发了《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》，其中要求，医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。作为因抗菌谱广、使用方便而在我国临床广泛应用的一类抗菌药物，氟喹诺酮类药物如何才能做到避免细菌耐药、规范使用、防范不良反应？本报记者特对有关专家进行了采访，详见本版、B2及B4版。
遏制
□本报记者 白毅
近年来，随着氟喹诺酮类药物应用规模的扩大，细菌对其产生耐药性而使其逐渐失去抗菌活性的问题在世界范围内日益凸显。以下的数字足以令人警醒：出现首株对青霉素耐药的肺炎链球菌历时20年以上，对大环内酯类药物的耐药则历时16年以上，而对氟喹诺酮类药物耐药则只历时短短4年!这说明细菌产生耐药的能力在不断提高。作为世界上氟喹诺酮类药物生产和使用居于首位的国家，我国氟喹诺酮类药物的细菌耐药形势相当严峻。
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中国生物制品检定所、国家细菌耐药监测中心马越教授的研究曾表明，以我国临床分离的革兰氏阴性菌中最为多见的大肠杆菌为例，在1990年前，几乎没有耐氟喹诺酮类药物的菌株，但近年来耐药性不断增长。虽然欧美多数国家或地区保持较高的敏感率(耐药率不超过10%)，但在欧洲、拉丁美洲及亚洲的少数国家或地区耐氟喹诺酮类药物的大肠杆菌临床分离菌呈逐渐增多的趋势，我国大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率更是处于全球前列，其对目前临床应用较为广泛的氟喹诺酮类药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等的耐药逐年上升。在2002~2003年度全国细菌耐药监测调查中，大肠杆菌对环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率分别为59.6%和51.5%，对莫西沙星的耐药率为39.6%。
此外，据报道，2004~2005年度卫生部全国细菌耐药监测网20家医院监测结果显示，大肠杆菌对环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星的耐药率分别为64.9%、56.7%和55.7%。2006~2007年度卫生部全国细菌耐药监测网84家医院监测结果显示，大肠杆菌对环丙沙星的耐药率为71.3%，对左氧氟沙星的耐药率为67.2%。个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。“目前，在三甲医院中，从尿道和非尿道分离的大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率基本维持在60%~70%左右，较欧美国家高出数倍。”对此种现状，马越教授表示出担忧。
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环丙沙星是氟喹诺酮类药物中最有代表性的药物，在临床抗感染治疗中起着重要作用。解放军总医院呼吸科刘又宁教授谈到，“这个药在我国1990年几乎还没有什么耐药，我们统计大约为3%，但随着临床与畜牧业的广泛应用，细菌对它的耐药性迅速增强”。据解放军总医院在院内的统计，1995年，大肠杆菌对环丙沙星的耐药率就已达到50%，而1999年，进一步上升到了74.9%。马越教授提供的数据也说明了同样的问题——从我国国家细菌耐药监测中心收集的1994~2001年常见菌种对环丙沙星耐药率的变迁可以看出，我国大肠杆菌对环丙沙星的耐药率自1994年开始一直维持在50%~60%左右；粪肠球菌对环丙沙星的耐药率7年间增加了近20%；表皮葡萄球菌对环丙沙星的耐药率也从1994年的22%增加到2001年的50%；金黄色葡萄球菌对环丙沙星的耐药率在1995~2001年波动于37%~43%之间。
氟喹诺酮类药物的细菌耐药性，主要是由于其靶酶DNA旋转酶基因突变造成氨基酸改变而导致的，而由于氟喹诺酮类药物的作用机制大都相同，故可出现交叉耐药性，这又为临床治疗设置了一道障碍。刘又宁教授指出，“与其他药物相比，细菌可在不同氟喹诺酮类药物间产生显著交叉耐药，比较突出的是大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌”。
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耐药成因复杂 呼唤系统治理
细菌对任何药物耐药性的增长都与该类药物的临床应用有着密切关系。对于如何解决日益严重的细菌耐药难题，马越教授和海军总医院药剂科孙忠实教授都认为，鉴于我国医疗机构是氟喹诺酮类药物使用的重点区域，因而在临床抗感染治疗中加强处方管理、严格限制使用是关键举措。
马越教授表示，抗菌药物导致细菌耐药其实是一种必然，使用抗菌药物后大量敏感菌被杀死，而耐药细菌被选择性富集，即“适者生存”。而且如果使用不合理甚至滥用，细菌适应环境的能力则会逐渐增强，耐药率自然也就提高。我们现在还不能完全遏制细菌耐药，但确实能够通过合理应用抗菌药物而延缓其耐药菌出现的时间。孙忠实教授也强调，不正确使用或滥用抗菌药物是导致细菌耐药的主要因素，临床医生要充分认识和正确使用氟喹诺酮类药物，不能来了一个感染患者，什么也不看，就先给左氧氟沙星或是吉米沙星。要根据不同品种的作用特点、不良反应、药代动力学等特点，同时结合药敏试验结果有选择地使用各种氟喹诺酮类药物，能用窄谱的就不用广谱的，能用低级的就不用高级的，能用一种解决问题的就不要几种联用，防止滥用而加速耐药性的发展。
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此外，孙忠实教授强调，采用限用策略如轮作制也是防止氟喹诺酮类药物细菌耐药的有效措施。他解释说，如果我们在一段时间停用某种抗菌药物，减少其选择性压力，几年之后，再把这种药“放”出来，那么对这种药物耐药的细菌还可以逐渐恢复对这种药物的敏感性。国外如美国采取轮作制，就收到了明显的效果。而这种做法历史并不乏例证，比如现在临床用于控制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等革兰氏阳性菌重症感染的“王牌”药物——万古霉素，其实早在上个世纪60年代就曾用过，只是由于肝肾毒性大而被淘汰，而现在为了对付令全球束手无策的超级病菌MRSA，这个被天然“雪藏”的药物才又焕发青春!
专家们表示，“在非临床用途，如畜牧业中逐步减少直至禁止使用氟喹诺酮类药物”是防止细菌耐药的另一重要措施。近年来，马越教授进行了食源性病原菌耐药性的调查。在调查中发现，我国畜牧业滥用氟喹诺酮类药物的现象依然严重。目前，我国猪的存栏数为10亿头，鸡为100亿只，没有不使用氟喹诺酮类药物的。使用首位的就是氧氟沙星，主要原因是其价格便宜(每千克仅200元)、预防效果好。另有统计数字表明，丹麦每年用于畜牧业的氟喹诺酮类药物为500千克，其牲畜存栏数为我国的1/10。而我国每年用于畜牧业的抗菌药为6000吨，其中约500~1000吨为氟喹诺酮类药物。畜牧业抗菌药物滥用的后果则是——诱导与加速了耐药菌的出现，使食用动物成为庞大的耐药基因储藏库，通过多种方式传递给最终消费者——人，对人类健康造成严重威胁。
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对此，刘又宁教授也有着更多的感触。他谈到，近年来，有更多直接与间接的证据证明，大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌对氟喹诺酮类药物高度耐药这一“中国特色”的主要原因并不在临床：我国不同地区，甚至城乡之间的细菌耐药率基本相同；院内与社区分离细菌的耐药率差异也较小。因而他认为，与临床因素相比，养殖业氟喹诺酮类药物的滥用可能更为可怕。与发达国家相比，我国应用于饲养食用动物的氟喹诺酮类药物，无论是数量还是种类都是惊人的!而寄生于食用动物的耐药细菌，特别是大肠杆菌有较多机会成为人类的致病菌。为此，他呼吁，我国有关部门应适当限制批准临床常用的氧氟沙星、环丙沙星等药物用于食用动物的饲养，尤其禁止预防性使用，才能减少耐氟喹诺酮类药物细菌的传播和蔓延。他强调，解决氟喹诺酮类药物的耐药问题不仅仅是医院或医务工作者的责任，也期待全社会的共同携手。
此外，解决细菌耐药性问题，进行有效的细菌耐药监测必不可少。但是，马越教授指出，我国尚未建立完善的细菌耐药监测网络。他举例说，目前我国的细菌耐药监测总体为偏态监测，代表性不好。比如医院细菌耐药监测体系发现的也只是针对住院患者中分离的致病菌，并不包括门诊患者，更不涵盖正常人群。这样的菌株一般耐药表型重、耐药谱广，耐药率自然偏高，以此数据来代替正常人群、门诊患者和住院患者的总体耐药性，显然是有失偏颇的。如从住院患者中分离的对氟喹诺酮类药物耐药的大肠杆菌耐药率为60%~70%，而从饲养工人里分离的则不超过12%。而只有建立覆盖所有医疗机构、信息即时共享的细菌耐药监测网络，尽快掌握国内各地以及各级医疗机构中氟喹诺酮类药物细菌耐药的真实情况，才能及时发现并控制耐药菌的传播。
采访之中，专家们都呼吁，防止氟喹诺酮类药物细菌耐药的各种措施都有待国家的大力支持，与国家药物政策相结合，只有统一管理，系统把关，才能真正取得实效，否则即使有再好的思路也只是“纸上谈兵”。, 百拇医药