联合用药治疗哮喘要重视提高依从性
□胡成平
传统治疗方法依从性差
复方制剂更加简单有效掌握联合治疗知识
医学界对支气管哮喘的认识主要经历了以下过程：20世纪70年代，多数学者认为哮喘发作是由支气管痉挛引起，因而短效β2-受体激动剂(SABA)成为治疗哮喘的首选药物。后来临床发现，SABA在发挥平喘作用的同时掩盖了气道炎症；长期、单一应用可引起细胞膜上β2受体下调造成“耐药”和“快速减敏”现象，最终导致哮喘死亡率升高。到了20世纪80年代，研究者发现，气道慢性非特异性炎症的存在是哮喘发病机制中的主要因素，吸入性糖皮质激素(ICS)被认为是治疗哮喘的最主要药物。进入20世纪90年代后，研究者逐渐认识到气道重塑是哮喘患者气道慢性炎症的实质性病理改变，并且逐渐发现吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂(LABA)联合应用是目前治疗哮喘最为有效且科学合理的方法。对此，全球哮喘防治创议(GINA)及我国哮喘防治指南都指出，对于单纯吸入性糖皮质激素治疗控制不理想的患者，推荐以这两种药合并治疗作为首选。
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传统治疗方法依从性差
大量临床研究表明，绝大多数哮喘患者的病情都可通过应用现有药物得以控制。GINA明确提出，哮喘治疗的目标是达到哮喘症状完全控制。该创议还根据患者的临床症状和肺功能所定级别制订了详细的阶梯治疗目标。但是，在医学界达成联合治疗共识方案之初，每种吸入装置仅包含一种药物，因此联合应用需要多种装置多次吸入治疗。尽管联合使用吸入型激素和长效β2激动剂治疗中、重度持续性哮喘的作用和地位已被充分肯定，但在实际生活中，许多哮喘患者虽然应用联合治疗，却仍然无法有效控制病情，其生活质量受到严重负面影响，在指南与现实之间出现脱节。
之所以出现这种脱节，就临床医师而言，很多基层医生感觉现行指南过于冗长、难以理解，操作存在一定的难度，因而不能准确地根据患者症状、体征及肺功能情况来确定哮喘严重程度以选择治疗方案；就患者而言，除去对哮喘危害程度的认识不足导致不能规律用药之外，多个吸入器多次的吸入治疗使得患者一方面认为操作烦琐，另一方面分别使用两种吸入剂治疗，往往导致患者混淆用药，从而严重影响到患者的治疗依从性，最终影响到治疗效果。
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复方制剂更加简单有效
既然联合治疗哮喘已经达成共识，那么如何提高哮喘患者的依从性，使该方案更加有效、简单、方便地进行是每一位临床医生必须考虑的问题。
由于分别采用两个装置吸入可能会导致悬浮微粒的重叠，不利于两者的相互作用，理想的协同作用需要两种药物在同一位点上达到足够的浓度。1999年，国外推出的一种复方制剂被临床医生和哮喘患者看好。该药2002年在我国上市以来，医患双方反应均较好。它包含沙美特罗和丙酸氟替卡松(FP)两种成分，这两种成分在同一装置中同时被吸入，其受体在同一细胞上，增加了两种药物成分相互作用的机会。当肺组织暴露于一个悬浮微粒中时，两种药物分子弥散均衡。目前多数学者认为，吸入复合制剂较分别通过两个装置吸入能够提高患者用药的依从性的同时，其疗效也较分别吸入更好。
该药起效时间为30分钟左右，因此应用该药针对气道慢性炎症的长期维持过程中，一旦患者出现哮喘急性发作症状，仍然需要应用起效迅速的沙丁胺醇、特布他林等SABA类吸入剂进行应急治疗。为了更好地解决上述问题，英国一家制药公司推出了一种新的复合型吸入剂——布地奈德/福莫特罗粉吸入剂，它是一种每日两次使用的哮喘治疗药物，由吸入性糖皮质激素布地奈德和β2完全受体激动剂福莫特罗所组成。该药已于2005年8月在我国上市，由于福莫特罗兼有速效(3分钟内起效)和长效支气管扩张作用，因此单用一个布地奈德/福美特罗复合吸入装置作为维持治疗和按需缓解治疗方法，为哮喘治疗提供了新策略。
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掌握联合治疗知识
支气管哮喘是一种“复杂易变”的疾病，其治疗正在进入细微调节阶段， ICS/LABA联合治疗逐渐为医患双方所接受，因此，有必要就其治疗方面的一些问题进行探讨。
联合治疗的适应证 这些适应证包括：中至重度哮喘患者；正在应用吸入型糖皮质激素治疗的但仍有症状者；定期使用支气管扩张剂治疗并需要增加吸入型糖皮质激素的患者；已在使用有效剂量吸入糖皮质激素和LABA哮喘控制良好的患者；对轻度持续哮喘者，必要时也可采用联合治疗法加强症状的控制，最终达到减少吸入激素剂量的目的。
患者如果合并有心血管疾病时，应用LABA需谨慎，必要时应与心血管内科医师共同制定有效的治疗方案。
联合治疗的给药方法 在临床实践中，常常涉及的问题是初始剂量如何确定。常规的思路是从低剂量开始，根据患者的症状和肺功能情况确定用药剂量和频次。如果疗效不佳，应及时采用“升级”疗法，在取得良好的控制效果后继续维持3个月以上，若病情无反复，可考虑逐步降级。“升级”疗法适用于病情相对较轻的哮喘患者，在考虑“升级”治疗前，应首先核实患者的吸入技术和治疗计划的依从性等，如果不存在该类问题，则实施“升级”治疗。升级治疗的剂量要依据患者治疗前症状和肺功能所定级别与治疗后的症状和肺功能所定级别来综合考虑，最后确定今后用药的级别。
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若患者病情较重，则不应拘泥于“升级”疗法，亦可采用较大的初始剂量使患者首先得到充分治疗，等病情及时缓解后再逐步“降级”治疗。至于这个较大的初始剂量维持的时间问题，目前尚无定论，临床医生应根据自己的经验并结合患者的具体病情综合考虑，一般而言，时间不宜过长，数日至1周内为佳。
ICS/LABA联合治疗采用复合制剂可增加依从性，但同时也限定了两种药物的剂量，导致长期使用的患者有时服用了不必要的LABA，同时高浓度的LABA有可能影响激素的抗炎作用。因此在应用ICS/LABA联合治疗过程中，应根据其哮喘病情的变化及时做相应的剂量调整，而不宜始终采用一种固定的剂量进行治疗。一般的方法是“降级”疗法，在病情得以充分控制3~6个月后，应先减少联合治疗方案中的吸入激素剂量，再逐渐减去LABA，然后单用小剂量吸入激素治疗，之后根据病情逐渐减少吸入激素用量直至最后停药。
联合治疗的给药方式 GINA指出，当在患者哮喘症状取得良好甚至是完全控制之后3~6个月可以考虑降低治疗级别，也就是说，在上述的3~6个月当中，患者的治疗药物及其剂量是固定的，有学者称之为固定剂量疗法(FD)。所谓固定剂量主要是针对吸入性糖皮质激素而言，因为在此期间，如果出现哮喘急性症状，β2受体激动剂可以作为应急药物按需使用。因此，舒利迭在应用时，还需配以SABA按需使用。
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与固定剂量疗法相对应的是可调节维持疗法(AMD)，AMD疗法强调“在适当的时间给予适当水平的治疗”或者说“根据病情的变化在不同的时间分别给予不同的治疗强度”，即在哮喘症状出现恶化之初或者出现急性发作预兆之时迅速给予较高强度治疗措施，使之快速有效地减轻发作程度或者使之免于急性发作。布地奈德/福美特罗复合吸入剂属于AMD。进一步来讲，它属于单个吸入装置疗法(SIT)，在应用过程中，若患者症状加重，可以直接增加吸入量而不必另外吸入SABA或者ICS。
与氟替卡松/沙美特罗相比，布地奈德/福莫特罗具有以下优势：能够迅速增加治疗强度，减轻或者避免哮喘急性发作，从而尽量减少“治疗不足”的发生；在需要降级治疗时，能够迅速降低治疗强度，减少“过度治疗”的出现；使用更加方便，依从性更好。但必须注意的是，布地奈德/福莫特罗在国内外均上市时间较短，尽管国外一些大型临床试验证明其优势，但不能以此否定氟替卡松/沙美特罗的临床疗效。在临床实践中，究竟应用氟替卡松/沙美特罗还是布地奈德/福莫特罗，应根据患者实际情况及临床医生的经验综合考虑其用药方案，以期获得最佳的临床效果。
(作者为中南大学湘雅医院呼吸科主任。此文由谢明霞整理), 百拇医药
传统治疗方法依从性差
复方制剂更加简单有效掌握联合治疗知识
医学界对支气管哮喘的认识主要经历了以下过程：20世纪70年代，多数学者认为哮喘发作是由支气管痉挛引起，因而短效β2-受体激动剂(SABA)成为治疗哮喘的首选药物。后来临床发现，SABA在发挥平喘作用的同时掩盖了气道炎症；长期、单一应用可引起细胞膜上β2受体下调造成“耐药”和“快速减敏”现象，最终导致哮喘死亡率升高。到了20世纪80年代，研究者发现，气道慢性非特异性炎症的存在是哮喘发病机制中的主要因素，吸入性糖皮质激素(ICS)被认为是治疗哮喘的最主要药物。进入20世纪90年代后，研究者逐渐认识到气道重塑是哮喘患者气道慢性炎症的实质性病理改变，并且逐渐发现吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂(LABA)联合应用是目前治疗哮喘最为有效且科学合理的方法。对此，全球哮喘防治创议(GINA)及我国哮喘防治指南都指出，对于单纯吸入性糖皮质激素治疗控制不理想的患者，推荐以这两种药合并治疗作为首选。
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传统治疗方法依从性差
大量临床研究表明，绝大多数哮喘患者的病情都可通过应用现有药物得以控制。GINA明确提出，哮喘治疗的目标是达到哮喘症状完全控制。该创议还根据患者的临床症状和肺功能所定级别制订了详细的阶梯治疗目标。但是，在医学界达成联合治疗共识方案之初，每种吸入装置仅包含一种药物，因此联合应用需要多种装置多次吸入治疗。尽管联合使用吸入型激素和长效β2激动剂治疗中、重度持续性哮喘的作用和地位已被充分肯定，但在实际生活中，许多哮喘患者虽然应用联合治疗，却仍然无法有效控制病情，其生活质量受到严重负面影响，在指南与现实之间出现脱节。
之所以出现这种脱节，就临床医师而言，很多基层医生感觉现行指南过于冗长、难以理解，操作存在一定的难度，因而不能准确地根据患者症状、体征及肺功能情况来确定哮喘严重程度以选择治疗方案；就患者而言，除去对哮喘危害程度的认识不足导致不能规律用药之外，多个吸入器多次的吸入治疗使得患者一方面认为操作烦琐，另一方面分别使用两种吸入剂治疗，往往导致患者混淆用药，从而严重影响到患者的治疗依从性，最终影响到治疗效果。
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复方制剂更加简单有效
既然联合治疗哮喘已经达成共识，那么如何提高哮喘患者的依从性，使该方案更加有效、简单、方便地进行是每一位临床医生必须考虑的问题。
由于分别采用两个装置吸入可能会导致悬浮微粒的重叠，不利于两者的相互作用，理想的协同作用需要两种药物在同一位点上达到足够的浓度。1999年，国外推出的一种复方制剂被临床医生和哮喘患者看好。该药2002年在我国上市以来，医患双方反应均较好。它包含沙美特罗和丙酸氟替卡松(FP)两种成分，这两种成分在同一装置中同时被吸入，其受体在同一细胞上，增加了两种药物成分相互作用的机会。当肺组织暴露于一个悬浮微粒中时，两种药物分子弥散均衡。目前多数学者认为，吸入复合制剂较分别通过两个装置吸入能够提高患者用药的依从性的同时，其疗效也较分别吸入更好。
该药起效时间为30分钟左右，因此应用该药针对气道慢性炎症的长期维持过程中，一旦患者出现哮喘急性发作症状，仍然需要应用起效迅速的沙丁胺醇、特布他林等SABA类吸入剂进行应急治疗。为了更好地解决上述问题，英国一家制药公司推出了一种新的复合型吸入剂——布地奈德/福莫特罗粉吸入剂，它是一种每日两次使用的哮喘治疗药物，由吸入性糖皮质激素布地奈德和β2完全受体激动剂福莫特罗所组成。该药已于2005年8月在我国上市，由于福莫特罗兼有速效(3分钟内起效)和长效支气管扩张作用，因此单用一个布地奈德/福美特罗复合吸入装置作为维持治疗和按需缓解治疗方法，为哮喘治疗提供了新策略。
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掌握联合治疗知识
支气管哮喘是一种“复杂易变”的疾病，其治疗正在进入细微调节阶段， ICS/LABA联合治疗逐渐为医患双方所接受，因此，有必要就其治疗方面的一些问题进行探讨。
联合治疗的适应证 这些适应证包括：中至重度哮喘患者；正在应用吸入型糖皮质激素治疗的但仍有症状者；定期使用支气管扩张剂治疗并需要增加吸入型糖皮质激素的患者；已在使用有效剂量吸入糖皮质激素和LABA哮喘控制良好的患者；对轻度持续哮喘者，必要时也可采用联合治疗法加强症状的控制，最终达到减少吸入激素剂量的目的。
患者如果合并有心血管疾病时，应用LABA需谨慎，必要时应与心血管内科医师共同制定有效的治疗方案。
联合治疗的给药方法 在临床实践中，常常涉及的问题是初始剂量如何确定。常规的思路是从低剂量开始，根据患者的症状和肺功能情况确定用药剂量和频次。如果疗效不佳，应及时采用“升级”疗法，在取得良好的控制效果后继续维持3个月以上，若病情无反复，可考虑逐步降级。“升级”疗法适用于病情相对较轻的哮喘患者，在考虑“升级”治疗前，应首先核实患者的吸入技术和治疗计划的依从性等，如果不存在该类问题，则实施“升级”治疗。升级治疗的剂量要依据患者治疗前症状和肺功能所定级别与治疗后的症状和肺功能所定级别来综合考虑，最后确定今后用药的级别。
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若患者病情较重，则不应拘泥于“升级”疗法，亦可采用较大的初始剂量使患者首先得到充分治疗，等病情及时缓解后再逐步“降级”治疗。至于这个较大的初始剂量维持的时间问题，目前尚无定论，临床医生应根据自己的经验并结合患者的具体病情综合考虑，一般而言，时间不宜过长，数日至1周内为佳。
ICS/LABA联合治疗采用复合制剂可增加依从性，但同时也限定了两种药物的剂量，导致长期使用的患者有时服用了不必要的LABA，同时高浓度的LABA有可能影响激素的抗炎作用。因此在应用ICS/LABA联合治疗过程中，应根据其哮喘病情的变化及时做相应的剂量调整，而不宜始终采用一种固定的剂量进行治疗。一般的方法是“降级”疗法，在病情得以充分控制3~6个月后，应先减少联合治疗方案中的吸入激素剂量，再逐渐减去LABA，然后单用小剂量吸入激素治疗，之后根据病情逐渐减少吸入激素用量直至最后停药。
联合治疗的给药方式 GINA指出，当在患者哮喘症状取得良好甚至是完全控制之后3~6个月可以考虑降低治疗级别，也就是说，在上述的3~6个月当中，患者的治疗药物及其剂量是固定的，有学者称之为固定剂量疗法(FD)。所谓固定剂量主要是针对吸入性糖皮质激素而言，因为在此期间，如果出现哮喘急性症状，β2受体激动剂可以作为应急药物按需使用。因此，舒利迭在应用时，还需配以SABA按需使用。
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与固定剂量疗法相对应的是可调节维持疗法(AMD)，AMD疗法强调“在适当的时间给予适当水平的治疗”或者说“根据病情的变化在不同的时间分别给予不同的治疗强度”，即在哮喘症状出现恶化之初或者出现急性发作预兆之时迅速给予较高强度治疗措施，使之快速有效地减轻发作程度或者使之免于急性发作。布地奈德/福美特罗复合吸入剂属于AMD。进一步来讲，它属于单个吸入装置疗法(SIT)，在应用过程中，若患者症状加重，可以直接增加吸入量而不必另外吸入SABA或者ICS。
与氟替卡松/沙美特罗相比，布地奈德/福莫特罗具有以下优势：能够迅速增加治疗强度，减轻或者避免哮喘急性发作，从而尽量减少“治疗不足”的发生；在需要降级治疗时，能够迅速降低治疗强度，减少“过度治疗”的出现；使用更加方便，依从性更好。但必须注意的是，布地奈德/福莫特罗在国内外均上市时间较短，尽管国外一些大型临床试验证明其优势，但不能以此否定氟替卡松/沙美特罗的临床疗效。在临床实践中，究竟应用氟替卡松/沙美特罗还是布地奈德/福莫特罗，应根据患者实际情况及临床医生的经验综合考虑其用药方案，以期获得最佳的临床效果。
(作者为中南大学湘雅医院呼吸科主任。此文由谢明霞整理), 百拇医药