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编号:11765936
第十七章 肉芽肿性肺部疾病
http://www.100md.com 《临床医师速成手册.呼吸内科》
     一、结节病

    结节病(sarcoidosis),是一种原因未明的多系统肉芽肿性疾病。最常累及的器官是肺,临床上90%以上有肺的改变,表现为双侧肺门淋巴结肿大和肺部浸润,其次是皮肤病变、眼病变以及浅表淋巴结、肝、脾、肾、骨髓、神经系统、心脏等,几乎全身每个脏器均可受累。

    细胞免疫功能 和体液免疫功能紊乱,是结节病的重要发病基础,其中肺泡巨噬细胞被激活。免疫功能异常是重要发病基础,其中肺泡巨噬细胞被激活,释放大量的细胞因子,使T淋巴细胞的进一步被激活。免疫功能异常是重要发病环节,表现为外周血淋巴细胞和T淋巴细胞减少,而B淋巴细胞并未增加。皮肤结核菌素反应阴性或减弱,而支气管肺汇灌洗液(BALF)检查示辅助T细胞T(TH)功能明显增强,CD4+细胞显著增加,CD8+细胞显著下降,CD4+/CD8+比值明显升高,提示细胞免疫功能低下,而肺脏局部免疫状况过强;

    血清球蛋白增高,特别是ν球蛋白,其中以IgG增高最为多见,免疫球蛋白随病变进展而相应增加,提示体液免疫功能增强。结节病最重要的特征,是非干酪坏死性上皮样细胞肉芽肿病变的形成。组织活检是诊断必不可少的手段。本病有自愈倾向,肾上腺皮激素是治疗的首选药物。

    【诊断】

    1.临床表现:本病好发于20~40岁青、中年,儿童和老人亦可累及,女性略多于男性,起病多隐袭。临床表现可分为3种情况:①无症状但有X线胸片或实验室检查的异常,肺部病变明显而一般健康状况良好,是结节病的基本特点之一。结节病缺乏特异性临床表现,约50%~60%无症状而在健康体检胸部X线检查时发现,胸片多表现为Ⅰ期结节病;②有呼吸道症状,结节病肺的罹患频度最高,但缺乏特征性表现,约30%~50%有呼吸道症状,一般较轻,干咳较多,患者可有咳嗽,咳少量粘痰,偶可少量咯血。病变发展为广泛纤维化时,可有活动后气急,胸闷,甚至紫绀,可并发感染、肺气肿、支气管扩张、肺源性心脏病等加重病情,广泛的肺气肿可并发自发性气胸;③胸外或全身症状,结节病的全身症状不典型,可有发热、盗汗、乏力、消瘦、食欲不振等,胸外表现则复杂多样,几乎累及全身每个系统,最常见的为眼部病变,如虹膜睫状体炎、结膜炎、视网膜炎、视神经病变和白内障,表现为视物模糊、视力下降、羞明等。皮肤病变也较常见,以皮下结节、结节性红斑多见,结节性红斑为早期损害,常提示病变较为良性,并可自愈,也可见冻疮样狼疮、斑疹、丘疹、皮疹,常见于面颈部、肩部或四肢。表浅淋巴结肿大,常是体检的重要发现。此外,累及心肌出现心律紊乱、传导阻滞,甚至心衰、猝死。累及肾脏出现高血钙、高尿钙,引起肾脏钙盐沉积和肾结石。累及神经系统出现脑神经损害(面神经多见)、神经肌病、颅内占位性病变,可引起尿崩症。累及关节、骨骼、肌肉可发生关节病、局部肿胀、疼痛。累及消化系统可出现肝或脾脏肿大、肝功能受损,还可有单侧或双侧腮腺炎。结节病可自行消退而又反复发作,病变纤维化可造成永久性损害。2.X线表现:胸部X线表现是结节病的诊断要点之一,胸部X线异常常是结节病的首要表现。

    结节病最易侵犯胸内器官和组织,特别是肺门。根据胸部X线和疾病的发展,可分为3期:Ⅰ期:肺门和纵隔淋巴结肿大。淋巴结肿大首先累及支气管肺淋巴结,其次为气管、支气管淋巴结和气管周围淋巴结。肺门淋巴结肿大,多为双侧对称性,边界清楚,典型者呈“扇贝壳”或“马铃薯”样肺门肿块,常同时见到右侧支气管旁淋巴结肿大。本期预后良好,绝大部分病例阴影可自行消退,一般需时6个月到2年,80%的病例于1年内消退,肺门淋巴结经反复发作后虽可缩小,但仍留有重而模糊的阴影,且往往伴有肺间质的改变,这对诊断晚期结节病有一定参考价值。Ⅱ期:双侧肺门及纵隔淋巴结肿大伴肺部浸润。早期肺泡炎表现胸片上呈腺泡形成或片状阴影,类似小叶性肺炎,中期则有肺间质浸润,表现为肺纹理增重、粗乱,从肺门向外引伸呈串珠样索条影,也可有肺内多发结节,这些结节的特点是不超过叶间隙。肺内病变可与肺门淋巴结肿大同时出现或在肿大淋巴结消退过程中出现,60%的病变可完全吸收。本期属于过渡期。Ⅲ期:肿大的肺门淋巴结已完全消失,病变限于肺内,肺纤维化明显,其中夹有肉芽肿的阴影,表现为病变分布弥散,肺实质双侧呈蜂窝状阴影,广泛纤维化,肺门回缩,肺体积缩小或呈棉花团样浸润。晚期可见膈肌抬高,肺底或肺尖有多发肺大泡或囊性支气管扩张。结节病胸部X线表现多种多样,除上述表现外还可有:①胸膜反应,少见。常表现为右侧或左侧胸腔积液,双侧积液罕见,且不引起大量积液。积液可以是结节病首先出现,也可在疾病的任一过程中发生,但多与肺部病变同时存在,化验为渗出液,以淋巴细胞显主,大部分在1~2个月内自行消失,不留痕迹,个别有胸膜肥厚。②气胸、肺内空洞、钙化或肺不张等。3.胸部CT检查:CT能较为准确地估计结节病的类型及肺间质病变的程度和淋巴结肿大的情况。结节病常见的CT表现为不规则线状影(支气管血管周围较重),叶间裂增厚(不广泛但更不规则,常伴有肺叶结构的破坏)和结节影(直径多小于5mm,可光滑或不规则,典型表现为围绕支气管血管、脏层胸膜下和叶间裂的淋巴管分布),在肺泡炎阶段亦可表现为毛玻璃影。

    高分辨薄层CT(HRCT)为肺间质病变的诊断,提供了更为精确的方法。结节病HRCT可表现为4种类型:小叶中心型、小叶周围型、泛小叶型和无小叶型。常可见小叶间隙增宽,中间隔增厚,小叶中心型圆型阴影和大的支气管血管束的增厚。常规CT对微小结节和间质浸润优于HRCT,而对细支气管和间质纤维化则不如HRCT。所以,结节病时普通胸片、常规CT和HRCT应联合应用,前两者能显示整个肺部病变,对显示不清的病变,对显示不清的病变则加做HRCT。CT和HRCT还用于结节病的导向穿刺活检,为结节病的定性诊断提供更为可靠的方法。4.磁共振(MR)检查:磁共振显像(MRI)已被用于纵隔疾病的诊断,能清楚地显示淋巴结肿大与周围器官的关系,并有助于鉴别诊断。MRI能显示直径10mm的淋巴结肿大,10mm以下80%~90%为良性,15mm以上70%~80%为恶性,有助于结节病与其它纵隔恶性肿瘤的鉴别。5.B型超声波(B超)检查:B超能显示纵隔病变情况,有助于纵隔淋巴结肿大的诊断和鉴别诊断,并为导向穿刺诊断提供了极为有用、简便的方法。6.实验室检查:(1)血液检查,常见的异常包括淋巴细胞减少、血沉加快、血碱性磷酸酸增高、血钙和尿钙增加。(2)血清免疫球蛋白增加,类风湿因子10%~47%阳性。(3)血清血管紧张素转化酶(S-ACE)活性增强。S-ACE是结节病诊断的重要辅助指标,对结节病的诊断,尤其是病变活动状态的判断有一定帮助。S-ACE升高,提示结节病可能存在活动状态,S-ACE正常并不能排除结节病的可能。S-ACE还是判断结节病预后和恶化的一个良好指标;糖皮质激素治疗,病情好转则S-ACE降低或恢复正常;停药后如S-ACE增高则有复发的可能,提示应恢复糖皮质复激素治疗,故也有助于确定治疗、考核疗效及早期发现复发。(4)可溶性白细胞介素-2受体(SIL-2R),其测定对结节病的诊断,有较为重要的价值。IL-2R的表达是机体免疫反应的关键环节,它不仅出现于细胞膜的表面,亦可存在于细胞培养上清液和血液中,后者称之为SIL-2R。结节病者血液或BALF中SIL-2R均升高。SIL-2R均升高。SIL-2R由CD4+细胞分泌,与67Ga肺扫描积分和S-ACE呈明显正相关。肾上腺皮质激素治疗后SIL-2R可下降,故目前认为SIL-2R是反映结节病活动较为敏感的指标之一,且操作简便,测定迅速,但其并非结节病的特异指标。(5)血清溶菌酶(SL)主要存在于单核细胞吞噬系统,结节病时增高,比S-ACE阳性率高1倍。

    结节病BALF中SL亦升高,且与BALF中的中性粒细胞和淋巴细胞数呈正相关。治疗前SL升高还与肺功能有关,治疗后SL下降,弥散功能亦有改善。故认为SL比S-ACE能更敏感地反映结节病的活动性。7.结核菌素试验(5TU)阴性或呈极弱反应,发生率为80%。8.结节病抗原试验(Kveim试验)呈阳性反应。9.活体组织检查:(1)首先从浅表部位取材,如皮肤结节、皮疹、淋巴结等,如为阴性可取前斜角肌脂肪垫淋巴结,病理检查示非干酪性上皮细胞性肉芽肿改变。(2)肺活检是确诊十分重要的手段,可经皮穿刺肺活检或经纤维支气管镜肺活检或开胸肺活检,以纤维支气管镜肺活检最常用,多可获得阳性结果,尤其是肺部X线表现为Ⅱ、Ⅲ期的病检阳性率可达63%~97%,是目前确诊最简便、安全的活检方法。10.支气管肺泡灌洗液(BALF):结节病患者BALF中IgG、IgA及白蛋白均显著升高,细胞总数增多,淋巴细胞的比例与绝对数亦均升高,特别是T淋巴细胞增多,其中辅助性T细胞(T4)与抑制性T细胞(T8)的比值(T4/T8)较正常人大4~8倍。当T淋巴细胞百分比〉28%或CD4-/CD8+〉3,可作为病变活动期(肺泡炎阶段)的指标,对结节病早期泡炎的诊断和活动性的判断有帮助。11.肺功能:肺结节病早期肺功能大多正常,亦可表现为阻塞性通气功能障碍,晚期则表现为限制性或混合性通气功能障碍,且多伴有弥散功能障碍。阻塞性通气功能障碍可发生于结节病的任一个时期。肺功能测定对诊断无帮助,但能协助判断病期和考核疗效。12.67Ga扫描:此项检查是目前诊断活动性结节病较为敏感的指标之一。67Ga能被活化的巨噬细胞和淋巴细胞摄取,故多聚集于炎性肉芽肿代谢活跃和增殖性强的区域,其聚集程度能反映病变的活动性和范围,敏感性较高。对胸片表现不明显的肺野、肺门和纵隔淋巴结病变能显示,对全身无症状的器官亦能显示放谢性浓聚区,但特异性不高。1983后Crystal报道,将BALF细胞分类与67Ga扫描结合对结节病的活动性分级:①如BALF中淋巴细胞〉28%,67Ga扫描阳性,称为“高强度肺泡炎”,活动性较高,其中85%的病例观察6个月,肺的通气(VC,FEV1,TLC)与弥散功能减退;②如淋巴细胞〈28%,67Ga扫描阴性,属“低强度肺泡炎”,提示低度活动性,观察6个月90%以上病例病情稳定,甚至有一定好转,而出现上述肺功能减退者不足10%;③如淋巴细胞〉28%,而67Ga扫描阴性或者淋巴细胞〈28%,而 67Ga不能分开扫描阳性,其肺泡炎的活动度指标不一致,基本上与②类似,两者预后约80%的相同。13.鉴别诊断:(1)肺部淋巴结结核:患者年轻,多在20岁以下,大部分有结核中症状,结核菌素试验阳性,痰中可找到结核杆菌,X线见肺门淋巴结肿大,多为单侧,常伴有钙化,并可见肺部原发病灶。(2)淋巴瘤:临床多有高热,病情较严重,淋巴结肿大类似结节病,但多为单侧或双侧不对称肿大,且多位于中纵隔,肺门淋巴结倾向于与右心缘相融合(结节病者常与右心缘分离),常伴有浅表淋巴结肿大或肝脾肿大。(3)中心型肺癌:常表现为肺门肿块影,多为单侧,可通过胸部CT、纤维支气管镜和活检以及痰细胞学检查进行鉴别。(4)肺门淋巴结转移癌:除肺门或纵隔淋巴结肿大外,多数肺内可见原发灶,但应注意未分化小细胞肺癌。原发灶可能很小,而肺门淋巴结肿大明显,但多为单发,临床表现为全身情况差,病变发展快,与结节病截然不同。(5)非结节病所致的肉芽肿:如外源性肺泡炎、铍病、感染性、化学因素所致的肉芽肿,在X线胸片上与结节病有相似之处,结合临床资料及有关检查综合分析,可以区别。

    【治疗】

    1.肾上腺糖皮质激素:是治疗结节病的首选药物。(1)用药指征:①绝对适应证:眼结节病;肺部弥漫性结节病;中枢神经系统结节病;心肌结节病;重症肝损害,脾脏肿大,脾亢;顽固性高血钙症。②相对适应征:进行性或有症状的肺门结节病,特别是在6个月内尚未缓解者;破溃的皮肤,尤以颜面部位有皮损者;淋巴结病变;持久性面神经瘫痪;S-ACEA或SL或SIL-2R明显升高者。总之,病情进展,侵犯主要器官,出现全身或局部症状的Ⅱ、Ⅲ期结节病及胸外结节病,均为肾上腺糖皮质激素治疗的适应征。(2)作用机制:肾上腺糖皮质激素治疗结节病不是破坏肉芽肿结节,而是防止结节的发展,控制结节病的活动性,防止发生不可逆病变如纤维化,促进自愈,但对骨的病变无效。(3)用药方法及疗程:目前所用制剂绝大多数为强的松或强的松龙。①短期疗法:强的松每日30mg~60mg,分3次口服,连用1个月,症状改善或病灶吸收后,逐渐减量,维持量5mg~10mg,每日1次,疗程为半年。②长期疗法:口服强的松每日40mg,连用3个月以后,逐渐减量,方法是每日30mg,3个月;每日20mg,3~6个月;每日15mg,3~6个月;每日10mg,3~6个月;每日5mg,6个月。平均疗程2年。注意减量至每日15毫克左右以后,进一步减量一定要缓慢,要密切注意肺部病变的复发倾向。对治疗中复发者,重新加用原始剂量每日40mg,可能达到治疗效果,但持续给药时间要长,每日可有5mg~10mg,维持1~3年。有的病例甚至需要长期少量给药。长期应用糖皮激素应严密观察其可能发生的副作用。③眼结节病治疗:可局部加用0.5%~1.0%糖皮质激素眼药水或软膏,同时还应该使用1%的阿托品软膏扩瞳,以免虹膜粘连。(4)疗效观察:由于糖皮质激素的治疗,胸部X线改变早期改善率高,特别是治疗后1个月,但若减量过早、过快或停药过早,则原来已缩小或消失的阴影又可增多或再现。维持治疗1年后胸部X线改变进一步改善就较难了。复发者一般发生在停药后3个月内。一般来说,病程在2年以内者肺部阴影容易消退,病程在2年以上者难以消退。糖皮质激素治疗起效时间一般是:眼病变7日内,肺门淋巴结肿大7日左右,肺内浸润性阴影10~14日。(5)用药注意:对结核菌素反应强阳性或在痰中找到抗酸杆菌,不能否定合并结核菌感染者,为了防止糖皮质激素引起结核病发病或扩散,可并用异烟肼等抗结核药。2.羟基保太松:作用与糖皮质激素相似,适用于确诊为结节病病程在1年以内的急性病例,每日400mg,分4次口服,6个月为1个疗程。3.氯喹:是一种弱的抑制剂,对肺的慢性纤维化和皮肤粘膜病变有效。常用剂量首剂500mg,每日1次口服,连用2周,继250mg,每日1次口服,连用6个月。应特别注意其对心脏和眼睛的副作用。4.其它免疫抑制剂:(1)硫唑嘌呤:在应用糖皮质激素发生并发症时可与硫唑嘌呤联用,可减少糖皮质激素用量,以减轻其副作用。每日50mg~100mg,口服,3个月为1个疗程。(2)氨甲蝶呤:能抑制单核一巨噬细胞的活性,有利于抑制结节病活动,对肺泡炎和皮肤损害如冻疮样狼疮有效。常用剂量5mg,每周1次口服,3个月为1个疗程,每6个月可重复之,注意长期应用可并发肺纤维化。(3)环胞菌素A:能抑制TH细胞,减少IL-2的产生和T淋巴细胞繁殖,可能有助于治疗。目前应用尚少,有待临床继续观察。(4)雷公藤:能直接抑制TH细胞功能,从而间接抑制B细胞,并能减少IL-2的产生,达到免疫抑制及直接抗炎的作用,目前尚处于试用阶段。5.氨基苯甲酸:是B族维生素制剂,适用于肺纤维化,可与肾上腺糖皮激素合用,防止其副作用。每日3g,分4次口服,连用数月。6.磷酸制剂:对持久性高尿钙症,除应用糖皮质激素外还应给予低钙饮食,口服与钙合的药物如磷酸制剂以减少钙的吸收。维生素D禁用。7.免疫增强剂:加左旋咪唑、转移因子、胸腺肽或卡介苗等,有一定疗效。

    【预后】结节病为一自限性疾病,大多预后良好,有自然缓解的趋势。其转归可分以下3种:1.自愈:据文献报告,Ⅰ期患者,90%可自行消退,其中80%于1年内肺门淋巴结肿大自行消退,10%转为慢性。Ⅱ期患者,肺内病变60%可自然吸收。2.静止:病变发展到一定阶段后静止。3.进行性发展:出现明显的肺纤维化,造成严重的功能障碍,甚至死亡,死亡率为5%~10%。Ⅱ、Ⅲ期患者肺内病变20%呈进行性恶化。二、韦格肉芽肿韦格肉芽肿(Wegener granulomatosis,WG),又称坏死性肉芽肿血管炎。是以上、下呼吸道肉芽肿,肾小球局灶、弥漫性肾炎、广泛坏死性血管炎三联征为特征的疾病。根据其受损脏器范围,分为周身(经典)型和局限型。前者有典型的三联征,后者病变仅限于上、下呼吸道,而无肾脏和周身表现,此型多见。本病病因尚未阐明,可能系未知抗原引起的变态反应。

    基本病理改变为坏死性血管炎,累及小动脉和小静脉,血管壁坏死,淋巴细胞、嗜酸粒细胞和嗜中性粒细胞浸润。肉芽肿内可见上皮样细胞和多核巨细胞,中心部坏死。上呼吸道多早期受累,发生坏死性溃疡,肺内形成结节病灶、实变和空洞,肾脏呈坏死性肾小球肾炎,导致肾功能衰竭。此外,可侵犯全身各系统,如眼、耳、皮肤、关节、肌肉、中枢和周围神经系统。

    【诊断】1.临床表现:本病发病年龄20~75岁,平均40岁,男性多见。起病隐袭,首先有上呼吸道症状,继而出现肺部阴影,也可有肺外表现。全身症状有持续不规则发热、不适感、乏力、食欲不振、消瘦等。上呼吸道症状为本病首发和主要的症状,占90%,表现为鼻分泌物多、鼻出血、鼻塞、口咽部溃疡,副鼻窦粘膜坏死与骨质破坏,形成鞍鼻。出现下呼吸道症状占60%,肺部受累程度与临床表现不相称,可有难以控制的咳嗽、咯血,多为血痰,胸痛,气短。肺外表现也以上呼吸道最先受累。根据其受累脏器不同临床表现各异。肾脏受损见于所有病例,尿中出现蛋白,红、白细胞,管型,脓细胞,并迅速发展为肾功能衰竭;皮疹多呈对称性,可有坏死性脓皮病样损伤、溃疡等;眼部可出现眼球突出、视力障碍、角膜溃疡、结膜炎等;还可有耳漏、耳聋、肌肉疼痛、无力、关节痛、多发性神经炎、面瘫、颅内出血、脾大、便血及心肌炎、心律失常等。2.X线检查:X线所见病灶的消散与扩大,可同时在肺野内出现。其特征如下:(1)多样性:病灶呈絮状、粟粒状、结节状。有的为圆形块影,直径2cm~3cm,大者可达9cm~10cm,边缘较清楚。(2)多发性:肺野多处可同时或先后出现病灶,以中、下野较多,常侵及双侧,可并发肺不张、气胸、胸膜积液或胸膜增厚。(3)多变性:浸润病变可为短暂、游走,短期内一处病变消散或缩小,另外出现新病灶或原有病灶增大。(4)空洞形成:结节内可形成空洞,单腔或多腔,洞壁不规则,可有液平面,治疗后可以消失。空洞常早期形成。3.实验室检查:无特异性改变。可有血白细胞总数增加,超过15×109/L(15000/mm3),有肺部损害者嗜酸粒细胞常明显增高,晚期常有中度贫血。可有血沉增快,类风湿因子阳性,占50%~60%,免疫球蛋白尤其是IgA可显著增高。累及肾脏时可有蛋白质、血尿、管型尿和肾功能损害。4.肺功能:可有肺活量及肺总量减少,残气量/肺总量升高。第一秒时间肺活量百分比及最大呼气中期流速均降低,弥散功能下降。5.组织学检查:口、咽、鼻、肺、肾活检,可以确诊。1次活检阴性不能否定诊断,反复多部位活检可以提高诊断阳性率。组织学诊断依据:(1)血管炎伴有血管壁坏死。(2)坏死性肉芽肿,含巨噬细胞、淋巴细胞浸润。6.鉴别诊断:本病诊断不易。临床上常易误诊。特别要注意与以下疾病鉴别:(1)肺结核:虽有肉芽肿组织反应,但与本病在临床表现和病理改变有所不同。(2)淋巴瘤样肉芽肿:可多个脏器受累,但上呼吸道病变少见,活检见典型的淋巴细胞样及浆细胞浸润。(3)结节性多动脉炎:临床上有高血压,腹部症状,皮损常表现为网状青斑,呼吸道常不受累。X线肺部病灶较固定,主要累及小和中等大的肌型小动脉,无肉芽肿炎症。

    【治疗】多发性进行性疾病,多用细胞毒制剂,环磷酰胺为本病的首选药物。对活动性炎病,为使症状暂时缓解,糖皮质激素可作辅助治疗。1.环磷酰胺:每日每公斤体重1mg~2mg,口服。暴发病例,开始以每日每公斤体重4mg~5mg,静脉注射,3~5日后改为口服,并减少剂量。在用药数周后病情缓解,每2~3个月减少为每日量25mg,保持血白细胞总数3.5×109/L(3500/mm3)以上,小剂量维持至少1年。对不能耐受环磷酰胺者可改用硫嘌呤治疗。2.肾上腺糖皮质激素:强的松每日1mg/kg,常与细胞制剂联合应用。持续用药2~4周,疗效出现后隔日口服并逐渐减量至每日20mg以下,维持6个月。3.局部放疗:鼻、咽、口腔等处肉芽肿,亦可加用局部放射治疗,疗效亦十分肯定。4.支持治疗:改善全身症状。有继发感染时用抗生素。5.其它:对遗留肾功能不全者,可进行血液透析或肾脏移植。附韦格肉芽肿药物治疗方案如下:首选方案1.进展迅速的全身型病例:环磷酰胺每日每公斤体重2mg,口服(必要时静注数日)至病情缓解后1年,每2~3个月减量25mg,逐渐停用。强的松每日每公斤体重1mg,口服2~4周后,隔日口服6~12个月,再逐渐减量至最后停药。

    2.进展较快的病例:强的松每日60mg。口服,7~10日后渐减量至每日40mg,再给环磷酰胺每日每公斤体重2mg,早晨顿服。将强的松减至维持量隔日40mg,并逐渐停药,而环磷酰胺继续使用。病变停止活动后1年,停用环磷酰胺。3.病程较缓慢的病例:开始即给环磷酰胺每日每公斤体重2mg,不并用肾上腺糖皮质激素。

    4.可代用的其它药物:硫唑嘌呤:每日每公斤体重2mg,口服。苯丁酸氯芥:每日4~6mg,口服。

    【预后】

    WG不治疗,平均生存期仅5个月。局限型,预后良好,肉芽肿可残留瘢痕而愈合,其生存期较长。全身型,尤其是肾损害者,95%以上经治疗后可获得长期缓解。WG可因病毒或细菌感染而复发,在化学药物治疗减量时尤应注意。死亡原因绝大多数为肺、肾功能衰竭及继发感染。三、坏死性结节病样肉芽肿病坏死性结节病肉芽肿病(necrotosing sarcoid granulomatosis,NSG),是一种罕见的肉芽肿性血管炎。病因不明,可能系变态反应所致。病理组织学上表现为,结节样肉芽肿侵及肺动脉及静脉导致血管阻塞,使远端组织坏死,有的血管壁代之以节段性巨细胞肉芽肿。

    【诊断】1.临床表现:本病多见于青、中年,男女发病率相等。全身症状有发热、盗汗、乏力、不适。呼吸道症状为咳嗽、胸痛、呼吸困难。个别可无任何症状。2.X线检查:多发性结节从粟粒样到大的团块状,也可为不规则浸润病变。3.肺组织活检:经纤维支气管镜肺活检或开胸肺活检可以明确诊断。4.鉴别诊断:结节病与NSG不同之处,是没有严重的动脉炎。

    【治疗】

    糖皮质激素对本病治疗有效。

    【预后】预后较好,但常易复发。四、淋巴瘤样肉芽肿淋巴瘤样肉芽肿(lymphomatoid granulomatosis,LG),是伴有肉芽肿反应的血管炎。受侵组织中有异型淋巴样细胞,及浆细胞样的以血管为中心的血管破坏性浸润,常发生梗塞样坏死。病变原发于肺部,但可侵及皮肤、肾脏及中枢神经系统和末梢神经,上呼吸道很少侵犯。

    

    【诊断】1.临床表现:多见于中年人,男女发病率相同。临床表现有发热、不适、肌肉痛和消瘦、咳嗽、咳痰、胸痛、气短、呼吸困难。当累及皮肤、肾脏和中枢神经系统时,可出现相应的症状,但肾功能衰竭不常见。2.X线检查:早期为两下肺野尤其外带有边缘模糊云絮状阴影,似支气管肺炎;病变进展,可见散发的结节状阴影,类似转移性肺癌。病灶大小不同,50%可出现空洞,病变出现和消散均块,胸腔积液少见,无支气管淋巴结肿大。3.组织学检查:皮肤、肺活检有特征性病理变化,可以确诊。4.鉴别诊断:(1)韦格肉芽肿:常伴上呼吸道病变;皮肤损害形成溃疡,不会自愈;肾脏改变为局灶性或弥漫性小球肾炎,并可演变为肾功能衰竭,治疗效果好。活检所见浸润细胞不同。(2)恶性淋巴瘤:常有浅表淋巴结,肺门淋巴结和肝、脾肿大,组织学上无正常炎症细胞变化。(3)良性淋巴细胞性血管炎及肉芽肿病:偶有皮疹,病理为成熟淋巴细胞和浆细胞的结节性集聚,血中免疫球蛋白升高,细胞免疫不受损害。对苯丁酸氮芥有良好治疗反应。

    【治疗】早期,仅侵犯肺部和皮肤时,环磷酰胺治疗有效。病情迅速恶化者开始用环磷酰胺每日每公斤体重2mg~3mg,静注,数日后改为口服,每日每公斤体重1mg~2mg。本病25%以上最终将出现明显的淋巴增生性恶性病变,应予以与淋巴瘤相同的联合化疗。

    【预后】本病预后不佳。10%可发展为恶性淋巴瘤。死亡率较高,死亡原因多为呼吸衰竭。五、支气管中心性肉芽肿病支气管中心性肉芽肿病(bronchocentric granulomatosis,BG),是支气管树形成溃疡及肉芽肿浸润的病变。血管损伤仅偶然发生。病因未明,主要累及气管,很少侵犯肺外脏器。其病理变化主要表现为小支气管及细支气管腔内充满于酪样物质,在坏死性肉芽肿周围环绕上皮样细胞。病灶呈向心性,细胞性反应在哮喘者以嗜酸粒细胞为主,而在非哮喘者以浆细胞为主。可有支气管软骨破坏及吸收,大支气管内有粘液栓子存在。

    【诊断】

    1.临床表现:临床上根据有无并发支气管哮喘,分为以下两型:

    (1)并发哮喘型:发病年龄通常较轻,有无法预测的哮喘发作和脓性分泌物、咳嗽、迁徙性胸痛及反复发作的肺炎。(2)非哮喘型:发病年龄较大,大多表现为呼吸困难、咳嗽、咯血、乏力及发热。BG患者肺和全身症状,较其它肉芽肿病为轻,有的可无症状,更不发热。2.X线检查:多变。可见一侧或两侧性数月到数年的迁徙性肺叶及肺段实质性浸润病变及不张;不规则块状、线状阴影及异常支气管阴影,可见空洞或明显的支气管扩张,肺段支气管阻塞及肺不张。病变多在一侧肺上叶。3.实验室检查:并发哮喘者常有嗜酸粒细胞增多,在支气管粘液检查中常有不致病的真菌。

    血清学检查可测出烟曲霉或白色念珠菌的血清沉淀素。非哮喘型者嗜酸粒细胞不增多,支气管粘液痰检中未见真菌。4.肺活检:可以确诊。

    【治疗】肾上腺糖皮质激素治疗效果良好。

    【预后】预后较好,但常可复发。六、过敏性血管炎性肉芽肿病过敏性血管炎性肉芽肿病(allergic angitis and granulomatosis)是一种系统性血管病,属于风湿病血管炎范围,比较少见。主要侵犯小动脉和小静脉,常见于细小动脉,并可累及各种器官和脏器。病因未明,免疫功能失调在发病中起重要作用,部分患者有特应性反应史,或对外环境存在的抗原有异常反应。在适当条件下,某些伴有嗜酸粒细胞免疫反应的感染如肠道蛔虫症、吸入性放线菌病,可能触发本病发生。抗原抗体反应,免疫复合物出现。对多种抗原蛋白反应性增高,以及IgE的介导使人体产生血管活性物质增多,导致血管炎。急性期表现为节段性类纤维蛋白坏死,伴血管及血管周围以嗜酸粒细胞为主的白细胞浸润,可发生全层血管炎、小血管瘤及血栓形成。肉芽肿一般位于小血管或小血管旁。其典型的病理学表现为组织嗜酸粒细胞浸润,血管外肉芽肿和坏死性血管炎。这些变化可局限于某一组织,亦可广泛、孤立或混合存在,但无论暂时或间断,这些病理改变不会共同存在。糖上质激素治疗有效。

    【诊断】1.临床表现:患病年龄10~70岁,男多于女。起病隐袭。主要表现为呼吸道病变,肺内浸润,末稍神经病,皮肤损伤,并可累及心、肾、消化道等多系统。临床上首先出现上呼吸道症状,大多数病人有支气管哮喘(约占82%)或过敏性鼻炎和多发性鼻息肉,88%的病人有慢性副鼻窦炎,但无骨质破坏。支气管哮喘为其主要表现,与血管炎活动时间无明显关联,哮喘可先于或同时与血管炎活动时间无明显关联,哮喘可先于或同时与血管炎出现,但两者相距越短,预后越差。其次为多系统受损,以神经、肌肉及皮肤受损为主,约占80%以上,多表现为多发性单神经炎、皮肤红斑、紫癜、皮下结节、肌痛、肌萎缩、顽固性腹痛、腹泻、血便、肝脏肿大、持续性蛋白尿。4.9%的病人有轻至中度肾脏损害,9%的病人发生肾功能衰竭。

    此外,还可有胸水、高血压、心力衰竭、心包炎等表现。2.X线检查:本病X线表现多种多样。72%有肺浸润改变,结节影可以融合,但空洞少见。少数病例可累及肺门淋巴结,胸水少见。3.实验室检查:末检查白细胞总数轻至中度升高。尿蛋白阳性,尿中少量红、白细胞。特征改变为高嗜酸粒细胞血症,可达80%阳性,其嗜酸粒细胞绝对计数在5×109/L以上。4.活组织检查:有助于诊断。但单次组织活检可能看不到病变全貌。5.鉴别诊断:(1)结节性多动脉炎:病变广泛,可累及机体的任何部位,但肺部常除外。病因大多不明,少数由乙型肝炎病毒的抗原引起。病变以侵犯中、小动脉为主,但不累及毛细血管。在临床及病理与过敏性血管炎性肉芽肿病有重叠,但前者早期以多发肌痛和关节炎为主要表现,HBsAg阳性可在10%~54%甚至71%的患者中检出,主要死于肾功能衰竭。后者女性患病多于前者,皮肤损伤多于前者,肾脏受损轻微,主要死因为心力衰竭,且很少发生HBsAg阳性。(2)韦格肉芽肿:两者均为坏死性肉芽肿性血管炎,均累及上呼吸道,但韦格肉芽肿以鼻痛、溃疡坏死性病变为主,肺内浸润易形成空洞,肾脏损害重于过敏性血管炎性肉芽肿病。后者主要表现为过敏性鼻炎、鼻息肉,肺空洞少见,肾功能不全也少见。(3)肺嗜酸粒细胞增多症:是一组常见疾病。有肺部嗜酸粒细胞增多性浸润,血液中亦有嗜酸粒细胞增多。临床可有咳嗽、哮喘,X线为片状、云雾状的散在或游走性浸润。但无本病组织病理学改变,如坏死性血管炎和血管外肉芽肿。附1990年美国诊断标准:1.哮喘。2.嗜酸粒细胞增高〉10%。

    3.单发性或多发性神经炎。4.非固定性肺内浸润。5.副鼻窦炎。6.血管外嗜酸粒细胞浸润。凡具备6项中4项或更多,可考虑此病,其敏感性达85%,特异性99.7%。本病诊断应重视临床,而不过分强调病理学方面的变化。

    【治疗】

    本病对糖皮质激素反应良好,其过敏症状和嗜酸粒细胞增多很快改善,血管炎很快缓解。1.肾上腺糖皮质激素:为首选药物。强的松每日30mg~60mg,口服,重症患者可予甲基强的松龙冲击治疗3日。是否早欺减量取决于全身症状及心、肾功能改善情况。多发性单神经炎对治疗反应好,糖皮质激素应在神经损伤停止时减量。2.免疫抑制剂:部分病人需用免疫抑制剂治疗,可选用环磷酰胺、硫唑嘌呤,或与糖皮质激素联合应用。对大剂量糖皮质激素反应不好的病人,应早期加用环磷酰胺,且疗程不少于1年。注意用药中,应密切观察撤糖皮质激素后反应,对症状复发者更应早期发现、早期治疗。

    【预后】

    本病存活期6个月~15年,平均4~6年。5年生存率为62%。其主要死亡原因为心力衰竭。

    七、肺嗜酸粒细胞肉芽肿肺嗜酸粒细胞肉芽肿(pulmonary eosinophilic granulomatosis)属组织细胞增生症。病因不明。病变可发生于任何脏器,但常累及肺和骨骼。病理改变属于肉芽肿性纤维化,以肺泡壁及支气管的组织细胞为主体,伴有嗜酸粒细胞、巨噬细胞的浸润。有时还有广泛的动脉内膜炎。

    【诊断】1.临床表现:多发生于20岁左右,男性多见,起病隐袭。全身症状有发热、体重减轻、乏力等。20%的患者无症状,在常规胸部X线检查时发现。呼吸道症状有干咳、胸痛、呼吸困难,可有自发性气胸发生,偶见杵状指(趾)。2.X线检查:临床症状轻微,X线表现明显,为本病的特征之一。X线表现为双侧弥漫性结节状阴影和直径2mm~20mm的透光区,有明显的厚壁,以上肺野为多。随着疾病的进展,肺部的浸润变为网织节状,进一步呈囊泡状,最后呈粗的破坏性蜂窝状阴影。所有病例的肺部病变呈双侧弥漫性,但不对称。肺部维持正常肺容积的时间较其它间质性、限制性病变的时间为长。可伴有自发性气胸。当侵犯骨骼时可产生单发或多发的骨囊性病变,骨骼与肺脏病变可同时存在。3.实验室检查:无异常。周围血液中嗜酸粒细胞可不增加。4.肺功能:为进行性限制性通气障碍和弥散功能障碍。肺功能改变与X线所见程度较轻不相符合。5.肺组织活检:是确诊的唯一方法。表现为肺间质内有局灶性肉芽肿病变,由组织细胞及嗜酸粒细胞组成。

    【治疗】肾上腺糖皮质激素为首选药物。1.治疗适应征:(1)患者有中等甚至严重的症状,如咳嗽、呼吸困难、体重减轻、发热、乏力等。(2)患者症状很少,只有明显的肺功能损害,表现为下列情况之一:①肺活量〈70%预计值;

    ②肺泡一动脉血氧分压差〉4.67kPa(35mmHg);③弥散量〈70%预计值。(3)临床症状、X线与肺功能恶化,提示病变活动。

    (4)对从未治疗过或曾一度治疗有效的患者。2.标准治疗方案:首选上肾上腺糖皮质激素。初次用强的松治疗的剂量为每公斤体重1mg(最高不得超过每日80mg),连续用6~8周,其后即逐渐减至隔日用15mg的维持量,持续3个月。

    结束时根据临床情况评价,如获明显改善,则再继续隔日强的松10mg~15mg,6~9个月后停药。若病人无明显改善或病变仍在发展,即停用强的松,改用下列备用治疗。倘出现糖皮质激素的副作用不能耐受,即在早期亦应停药。3.备用治疗:在强的松治疗无效时使用,但应非常慎重。(1)青霉胺:每日750mg~1000mg,疗效待进一步验证。(2)长春新碱及其它细胞毒免疫抑制剂:对一些病例有效,但毒性大。

    【预后】本病一般属良性过程,自发缓解的机率较高,发病率居中,病死率较低。多数病人无症状,其中有的长期稳定甚至完全吸收。有症状的病人亦可长期稳定或自行缓解。但有少数病人发 展为进行性肺纤维化,最终呼吸衰竭。病变广泛,有全身症状和反复发生自发性气胸者,预 后不良,尤其是小儿和老人。死亡原因主要为肺源性心脏病和(或)呼吸衰竭。, http://www.100md.com