注重细节 科学论证 ——对化学药“变更研究和补充申请”有关问题的解答
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——对化学药“变更研究和补充申请”有关问题的解答
□文/药审中心“变更和补充申请”研讨班工作组 图/本报记者 董笑非
编者按
化学药补充申请申报中的某些细节问题一直为业内所关注。今年，国家食品药品监督管理局药品审评中心共举办三期“变更研究与补充申请”为主题的研讨班，第一期已在湖北宜昌举行。根据第一期研讨班反映比较突出的问题，药审中心结合审评工作实际，对这些问题进行了归纳整理，形成以下关于化学药补充申请问题的书面解答，以供申报单位在今后的申报工作中参考。
1.是不是Ⅰ类和Ⅱ类变更在省局备案或审评，Ⅲ类变更才报国家局审批？
答：《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层申报、审批管理，具体分为国家局审批事项、省局审批事项和省局备案事项；国家局发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》按照变更程度，将这些事项又分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类变更，并按照各类变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度进行分类，指导申报单位按照变更程度大小进行相应的研究验证。
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目前，进行补充申请申报时是在分类的研究基础上，按照事项确定执行哪种申报程序，而不是按照Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类变更程度确定申报程序。
2.确定可信度高的有效期应采取科学的统计方法，其具体指导原则是什么？
答：由于长期稳定性试验采用多批样品，需要考察多个项目，每一个考察项目都会有多个试验数据，一般情况下，制定有效期时需要对这些试验数据进行统计分析处理。
国家局发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》中规定：由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，可以不做统计分析。
在ICH Q1E中，对稳定性数据的评价方法和有效期(货架期)的确定进行了更为系统和详细的阐述，针对不同的贮藏条件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时间变化的特性、数据能否进行统计分析等不同层面进行了详细讨论。
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3.变更工艺中都要求与原产品稳定性研究进行比较，但由于历史原因，工艺从大生产开始就做了变更，现在作补充申请，不做原产品比较是否可行？
答：在变更工艺、变更处方、变更规格等补充申请中，一般都需要对变更后的1~3批样品进行3～6个月的加速试验及长期留样稳定性考察，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，以说明变更对药品稳定性是否产生影响。这里的稳定性研究比较一般是指与原稳定性研究数据、结果进行比较。当然，采用变更前后的样品同时进行稳定性考察所取得的数据更具有说服力。
在本问题所指情况下，需要关注原稳定性研究所采用样品的生产规模、所用分析方法和考察指标等，如与变更后的情况无可比性，则建议按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求，对变更后的样品开展系统的稳定性考察，提交至少3批变更后大生产样品的加速试验、长期试验等稳定性研究结果，以支持变更后产品的包装、贮存条件及有效期。
4.提交变更申请时，完成了3个月/6个月的加速及长期稳定性试验后，是否仍需继续进行稳定性研究？如果已有的3个月/6个月的数据显示变更前后无变化，能否根据对产品性质的了解及对变更的充分验证，不再继续进行稳定性研究？
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答：在提交变更申请时需完成变更后产品3~6个月的加速和长期留样稳定性研究，并对变更前后的结果进行分析，看变更是否成立，其中一个根本前提就是研究者需继续进行变更后产品的稳定性研究。一是因为实际的长期留样稳定性研究结果最具有说服力，二是某些产品的降解过程并非一级动力学过程，根据产品短期的稳定性研究结果预测长期结果存在一定的风险。所以，在提交申请后，仍应继续进行稳定性研究，直至拟定的有效期。如研究过程中出现异常情况，应及时向管理部门申报。
5.某胶囊剂，由PVC泡罩包装修订为PVC/PVDC泡罩包装，是否需做两种包装下的高湿影响因素对比试验？仅提供两包材的水蒸气透过量和氧气透过量检验结果比对是否可行？说明书中如何明确包材？
答：通过查阅包材的质量标准，就可知道两种包材具体的水蒸气透过量和氧气透过量数据，无需自行进行检测。如果变更包材的目的是为了进一步加强包装的防潮性能，那么进行高湿影响因素试验对比是有必要的，可以更为直接地验证变更是否达到预期目的。
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说明书中包装项下不宜笼统表述为铝塑泡罩包装，而应列明具体的包装材料，例如铝塑(PVC/PVDC-AL)泡罩包装。笼统表述一则不科学，二则也无法反映产品的变化。
6.注射剂变更胶塞需进行哪些研究？
答：凡涉及注射剂的变更一般都属于Ⅲ类变更。需进行的研究工作如下：
(1)需明确拟更改的胶塞是否获得包材注册证，并提供相应的包材质量标准。
(2)需验证在原生产工艺条件下，采用拟更改的胶塞能否保证产品在生产、运输、贮藏期间的密封性。常规做法可对新生产的样品进行染料测试，证明在拟定的工艺条件下胶塞和容器之间的密合度。对于贮藏期间的密封性，可采用培养基灌装模拟试验，在设定的工艺条件下，灌装培养基而非药液，然后倒置于含有较高浓度的菌液中，一般选用游动性比较好的细菌，如大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙雷氏菌，并放置一段时间，观察培养基有无长菌情况。
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(3) 进行相容性试验并在长期稳定性研究中进一步考察相容性。相容性试验可参考国家局发布的[2008]765号文中关于头孢类制剂相容性加速试验方法。在长期稳定性研究中，为了考察药物和胶塞充分接触下是否有相互作用，可以将部分样品倒置，并与正立下的数据进行对比，分析两者是否有差别。
7.半通透性容器包括哪些？是否要做20%RH条件下的加速试验？
答：半通透性容器与玻璃材质的容器不同，因材质自身性质的原因，一般具有一定的透水透气能力，如PE、PP、PVC、非PVC共挤膜制袋等均属于半通透性容器。对采用半通透性容器包装的液体制剂，如口服溶液、滴眼液、大输液等制剂，由于存在与外界进行水气交换的现象，可能会导致容器内药液体积的减少和浓度的升高，这对于其临床安全应用是一个不利因素。因此，采用半通透性容器包装的药品，应在稳定性研究中将其放置在低湿条件下，以加大容器内外溶剂蒸气压的差距来考察包装阻止蒸气外逸的能力，从而验证其对药品的保护能力。提供药品/包装在极端条件下的一些稳定性信息，可以更全面地评价药品/包装保持其稳定性的能力。
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8.对于原料药生产工艺的变更，要求提供外购中间体的合成路线，当无法获得中间体的合成路线时该怎么办？
答：对于药品而言，过程控制对于药品质量控制至关重要，对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位，应进行严格的原料供应商审计，从原材料开始全程监控药品的生产与质量，对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施，以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息，包括生产过程控制信息，导致外购中间体质量不能得到有效控制时，应考虑自行制备中间体。
9.改变原料药制备操作过程，如增加或减少萃取、酸碱中和等操作步骤，属于几类变更？需要进行哪些研究？
答：原料药制备过程中操作步骤的变更，应属于Ⅲ类变更的范畴，需按照变更研究技术指导原则中Ⅲ类变更进行相应的研究，研究工作主要包括：
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(1)对变更所涉及的生产工艺进行详细的研究和验证。
(2)对变更前后该步反应产物(原料药)进行质量对比研究，特别要关注变更前后中间体(原料药)杂质的变化情况。
(3)对连续生产的三批原料药进行检验。
(4)对变更工艺后三批样品进行3～6个月的加速和长期试验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。
如工艺变更涉及最后一步反应中间体，则应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。
10.变更处方及工艺按指导原则需考察变更前后的溶出行为。企业原标准中无溶出度检查项，仅检查崩解时限，比较性研究时是否需要建立溶出度检查方法并进行对比研究？
答： 对于制剂处方和工艺变更，研究工作的重要内容是对变更前后样品影响体内吸收和疗效的重要项目进行比较研究，对于口服固体制剂而言，对变更前后制剂的溶出行为进行对比研究是比较性研究的重要内容。因此，即使原质量标准中未规定进行溶出度检查，也应参照相关技术要求建立合理的溶出度检查方法，按照变更研究技术指导原则附件二的要求进行溶出行为的对比研究。
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这个问题涉及的是标准中没有收载溶出度检查方法的情况。需要注意的是，即使质量标准中制订了溶出度检查方法，由于某些因素，该溶出度方法可能存在一些需要修订、完善之处(如转速过快，或溶出介质体积较少而导致溶出度检查条件过于剧烈，无法区分质量存在差异的制剂溶出行为的不同)，此时在进行比较性研究工作前，还需依据相关技术要求首先对溶出度检查方法的合理性进行判定。
11.原处方制剂的释放度重现性差，生产工艺可控性差，无法达到质量标准释放度检查的规定，因此重新研究了缓释制剂——处方工艺设计、辅料选择、制备工艺都发生较大改变，而不是在原处方工艺基础上进行完善。对于这一补充申请，是否还需说明处方工艺变更的合理性？由于原处方放大生产不成功，是否还需进行变更前后制剂的比较性研究？
答：变更技术指导原则中要求对变更前后制剂影响体内吸收和疗效的重要项目进行比较研究，其前提是变更前获得上市许可的制剂的质量是可控的，安全性和有效性已得到充分的证明。
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但是，对于这个问题中提到的情况，实际上变更前制剂的制剂质量是不稳定和不可控的，再选择与其进行比较性研究没有意义。此时，建议考虑选择质量可靠的上市制剂(如进口原研产品，或国内质量可靠的产品)进行比较性研究。
12.变更胶囊制剂的胶囊壳供货来源时，需进行哪些研究？
答： 这个问题看似简单，但在实际工作中需要引起足够的重视。
不同生产企业的胶囊壳质量还是存在一定差异的，一些普通胶囊壳给药后在体内无法崩解；还有一些肠溶胶囊壳贮藏中囊壳破裂，无法使药物到达肠道释放。因此，变更胶囊壳供货来源时需注意对不同来源的胶囊壳质量进行认真考察，其变更研究工作可参照处方Ⅱ类变更中变更辅料型号、级别的内容进行。
需要注意的是，如采用国外生产的牛源性明胶制备的胶囊壳，使用的牛不得来自国家局238号文中明确的已发生疯牛病疫情的国家。同时，在变更研究技术指导原则后续增订或修订时，我们会增加这一变更情况。
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13.注射剂的原料药来源变更在省局备案时需要哪些资料？对于一种原料药的变更，如果多品种、多规格使用时，是否所有相关品种和规格都要进行稳定性考察？
答：改变国内生产药品制剂的原料药产地，属《药品注册管理办法》附件4变更事项34，是在省局备案的补充申请事项。然而，原料药来源变更与产地变更的内涵不同，原料药来源变更虽未列入附件4的变更事项，但是其变更后可能因不同供应商生产的同一原料药所采用的生产工艺、使用的试剂和溶剂等的不同，导致终产品中的杂质种类和含量会有所不同，故应对不同供应商的原料药进行质量对比研究，考察二者是否存在质量上的差异，以及是否会引起分析方法的变更等。同时，还要对变更前后制成的制剂的质量进行对比研究，控制此变更不会对产品的质量产生影响。如果原料药来源变更后杂质谱发生了变化，应按照《杂质研究的技术指导原则》进行研究和控制。
对于一种原料药的变更，如果多品种、多规格使用时，所有相关品种均应进行稳定性考察，多规格可以参照《简略稳定性试验设计》进行稳定性试验设计并进行考察。
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14.公司有无菌分装生产线，并按GMP要求进行设备验证、环境监测、培养基模拟灌装试验。申报新的无菌分装品种时是否可以借鉴已有的验证资料？是否需要单独为申报新品种再做上述验证？
答：无菌分装工艺验证需进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系统验证，包括生产设备、环境和人员操作等。如果进行培养基模拟灌装试验采用最差条件，即瓶子最大、灌装速度最慢、人员最多、时间长于正常生产的时间，则可以不必进行每个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验；如果不是最差条件，则应根据产品的实际情况进行培养基模拟灌装试验。
15.小容量注射剂原采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”，现企业变更为除菌过滤+无菌生产工艺，在此基础上是否可以增加流通蒸气辅助灭菌工序？
答：对未采用终端灭菌工艺的已上市的注射液品种，应按照国食药监办[2007]504号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求进行变更研究和申报。经处方工艺研究确认主药对热稳定，应变更为最终灭菌工艺，F0≥8，保证产品的微生物残存概率<10-6；对经处方工艺研究确认主药对热不稳定时，则应变更为除菌过滤+无菌生产工艺；鼓励在除菌过滤+无菌生产工艺的基础上增加流通蒸气辅助灭菌工序，其前提是产品可以耐受流通蒸气灭菌，并有质量研究的证据证明产品经过流通蒸气灭菌后各项质量指标符合安全性要求。, 百拇医药