临床研究全球同步化——实现新药全球“无时差”共享
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□本报记者 王蔚佳
图为6月11日~14日，在北京召开的药物临床试验国际研讨会现场。
GCP是“Good Clinical Practice”的缩写，中文名称为“药品临床试验管理规范”， 是规范药品临床试验全过程的标准规定，其目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。
新药的临床评价是新药研发产业链中决定性的关键环节，临床试验数据的质量直接决定了新药的命运。近年来，采用相同的关键试验方案在多个地区和国家实施，以获得足够的符合GCP要求的临床数据的方式，正逐渐在全球药品研发领域形成风潮。这种方式，便于在全球同步提交申报资料和注册，从而实现新药以最快速度在全球上市，以使全球患者尽早接受新的有效的治疗。此外，这种方式还利于推进在全球建立起逐渐统一的GCP。
5月5日，中国医药科技领域史上投入最多、社会关注度极高的重大科技专项——“重大新药创制”在北京正式启动实施。此次国家“重大新药创制”计划中，有一项是拟在全国建立20个新药临床评价技术平台。
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“完成30个新药临床研究，提出新药注册申请或取得新药证书；争取1~2个具有我国自主知识产权的创新药物能够在发达国家完成或基本完成临床试验”是新药临床研究专题要实现的明确目标。6月10日，“精神药物新药临床评价研究技术平台”在上海启动，拉开了“重大新药创制”承载新药临床研究重任的帷幕。
临床试验的全球化趋势
当SGD(全球同步开发)在业内被越来越多地提及时，药品的全球同步研发已经在全世界上路。
所有SGD拥护者共同的愿景就是，希望能“提供一个可以指导全球同步开发的工作框架，以指导使用符合GCP要求的临床数据来支持产品的全球注册，以使全球患者尽早接受新的有效的治疗。”
来自IMS(全球最大的医药市场调研咨询公司)的数据显示：近10年间，国际药业平均的研发投资增加了70%，而NME(新分子实体)的产出却减少了30%。
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“从最开始的临床前期研究涉及的10，000种化合物，到体外试验阶段就可能只剩下1000种化合物，进入临床试验时可能仅剩10种化合物，经过临床一期、二期和三期，直至最后注册成功，即便能成功产生一种新药也需要平均14年的耗时，每种药品的累积成本约为19亿美元。”诺华(中国)生物医学研究有限公司上海转化科学部副总裁Thomas Evans指出，“尽管我们一直在努力地排除较差的候选药品进入临床试验，但不得不承认的是，我们的成本也因此大大提高。”
也许因为这样，辉瑞制药公司全球法规事务与质量保证部高级副总裁Martha A.Brumfield对全球临床试验更有期待和信心。“全球临床试验可以满足不少国家和地区尚未满足的医疗需求，从大量未接受过治疗的患者群中更容易招募受试者，推进在全球建立起逐渐统一的GCP，提高患者对药物的获得水平等。毫无疑问，参与全球临床试验的好处多多。” Martha认为，更进一步的好处还有：统一格式的通用技术文件增加了药品审评的一致性，申请分析更轻松，增进了电子方式申报的应用进程，国家之间信息交换更方便等等。
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实际上，早在1990年，由于制药行业越来越认识到注册申报要求的不一致导致的问题，欧洲、日本和美国三方达成协议，协调不同区域的药品注册要求，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)自此诞生。1997年5月，ICH GCP的颁布，得到了世界各国的广泛重视。此后，将文件从一种区域申报格式转换成另一种格式所造成的不必要的时间和精力耗费，格式转换造成的不同地区之间的申请递交，并由此引发的该区域患者无法第一时间获得新型药物等问题得到了有效解决。
ICH的“要求统一”、“评价结果互认”、“资源合理分配使用”等理念在更大范围内影响了全球药物研发和监管的思路。“一个明显的趋势是：非ICH药物管理机构正在从ICH药物管理机构寻求有关管理和审评流程的指导原则，而ICH药物管理机构也有意与作为原料、药品生产和临床试验来源的多个非ICH国家建立关系，比如，高速发展中的中国。”Martha说。
惠氏制药亚洲及拉丁美洲全球法规事务部副总监Jerry Stewart指出，ICH从传统的欧美日三地向以中国、印度等国扩展，这将推动临床试验越来越“全球化”。
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高速发展的中国优势
“要关注亚洲特别是中国的临床试验市场”。6月11日，在北京召开的GCP检查国际研讨会上，讲台上的惠氏制药公司神经系统科学医学总监申华琼博士这样提醒来自世界各地的同行们。
“经济持续发展、愈加完善的基础设施、相对低廉的成本和丰富的患者资源、经过良好培训的主要研究人员”这些正是如申华琼一样的跨国药企嘉宾对在中国发展临床试验的信心来源。
而在一个个中国GCP研究中心建立的背后，是中国GCP加快与国际接轨的大背景。为了保障药物临床试验中受试者权益和临床试验结果的科学性和可靠性，1999年中国颁布了《药品临床试验质量管理规范》，并从2004年起实施GCP资格认定；2007年，国家食品药品监管局新修订的《药品注册管理办法》施行，其间加强真实性核查，从制度层面保证申报资料和样品的真实、科学和规范性的立法理念备受国际市场关注。由此产生的最大变化是，中国药物临床试验质量正在大幅度提高，并被国际认可。越来越多的国际多中心临床试验在中国开展，更多的跨国公司直接将临床试验中心设在中国。
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来自国家食品药品监管局药品审评中心的数据显示，中国受理的国际多中心临床试验数目从2002年的3项增长到2007年的70项，其中获批的国际多中心临床研究为53项。
Martha指出：与2005年相比，2008年，美国、加拿大、德国、英国竟无一例外地出现了药物临床试验数量负增长，其中加拿大更是出现了32.4%的负增长。而与之形成对照的是，中国、巴西和印度分别出现了两位数的增长，而中国74.5%的惊人增长幅度格外显眼。
中国工程院院士、重大新药创制专项总工程师桑国卫曾表示，近年来，我国的GCP水平有了很大的提高。在某些临床试验中，我们搜集的样本多、数据全，完成课题的质量高、速度快。和其他国家和地区相比，在中国开展药物临床试验优势明显。
国家食品药品监管局药品注册司副司长杨威指出，截至目前，我国共批准药物临床试验机构近300家，在实施GCP的10年里，培养了一大批优秀的GCP专家及药物临床试验机构从业人员，完成了大量本国新药的临床试验和国际多中心临床试验研究工作，积累了比较丰富的实践经验。从更深的层面来看，中国GCP的进步意义，不仅是获得更多承接国际临床试验的机会，更为中国能成为药品自主创新强国带来机遇。
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北京大学第三医院药物临床试验机构主任李海燕认为，要想获得更多创新药开发的经验，早期参与临床试验方案设计十分重要。过去在早期研究阶段，国内多是进行生物等效性试验，对于创新药开发，理念需要向全方位探索式临床研究方向转变。在早期临床试验阶段，中国需尽快与国际站在同一起跑线上，要建立高水准的交流讨论平台，建立完善高效的管理体系，同时制订与国际接轨的规范及指导原则。
中外合作的监管破题
“GCP监督管理如何做到与国际接轨？这已经成为从事药物临床试验监督的监管人员和GCP检查员必须面临的新挑战。”杨威说，“我们必须通过交流和学习，了解国外GCP法规和检查经验，掌握GCP现场检查技能、技巧，改善知识结构，明确认证检查要求，提高业务能力，对药品实现科学监管。”
近年来，中国积极通过中外合作培训、组织论坛等方式向世界传达着更加清晰和快速的接轨脚步。“这几年，我们越来越多地被邀参加中国食品药品监管局组织的交流活动。”辉瑞全球法规事务及质量保证部副总裁Deborah Driscoll向记者谈到中国官方对于GCP的学习热情和积极探索给她留下了深刻的印象。“ 我们互相了解、交流在各自实践中遇到的问题和解决的办法，更深入地了解对方的想法。对不断发展的GCP，我们都需要一直学习。”
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和大多数ICH成员国相比，我国临床研究起步较晚，不同临床实验机构的研究水平参差不齐、存在保护受试者意识待加强等不足，实施资格认定制度可以减少申办者选择研究机构时的盲目性等问题，而开展资格认定并增加药物临床试验机构数量，不但有利于缓解国内临床试验机构供不应求的困境，还可让更多有条件的单位和研究人员进入临床试验队伍，从而进一步整合我国临床试验资源优势，通过引入市场竞争机制和优胜劣汰的动态管理机制，进一步提高药物临床试验的质量。
江苏省食品药品监督管理局调研员解理勤告诉记者，江苏省目前公告的临床试验机构有23家，还有5家正在接受审查，由于临床机构和报批项目比较多，江苏省在日常监管上，连续3年采取了跟踪检查。200个检查专员，每年按照国家局30%的检查比例抽查临床机构；同时监管部门对检查专员也按照30%的比例抽查，总体看来，基本能够按照国家GCP的要求来做，实现了质量意识、法规意识的不断增强，并持续规范了研究者的行为。目前，他们正在争取将江苏确定为临床试验基地试点，“我们现在正在重点规范伦理委员会，希望能在方案的把关设计上做改进。”解理勤说。
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广东省食品药品监管局对在药物临床研究专项检查中存在问题的机构实行约谈制度，通过沟通和交流，及时把关和给出建议。
而Martha显然也注意到了中国药品监管发生的变化。过去中国实行的是国际审批后的线性研发模式，在中国之外的地区获得审批后，还要通过药品证书、区域临床试验申请审批、临床试验并取得进口药品注册证，最终在中国获得审批需要4年时间；而现在，中国采取了与国际平行的研发模式，在研发阶段同步进行全球临床试验申请审批，并开展临床试验，几乎与国际同步开展药品证书的获取工作，并将之前4年的时间缩短为2年——这让Martha所在的辉瑞看到了更多的市场机会和信心。
辉瑞制药公司全球化学生产及控制部门执行总监陈琦琬博士向记者介绍，FDA的药品法律和规章经历了很长时间的演变，企业与FDA的沟通磋商是达成双方都能接受的试验设计的关键，也是提高临床试验申请和新药申请质量和加快审批的关键。她同时建议，国家食品药品监管局可以借鉴FDA在药品监管方面的经验，做好准备以更快地促进相关工作的开展。
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(配图：金泽善 摄)
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中国GCP发展大事记
1963年，卫生部、化工部、商业部联合制定了《关于药政管理的若干规定》。该规定对新药的定义、新药的报批程序、新药临床试验、新药生产的审批、设立药品审定委员会等，提出了明确的规定。
1978年，国务院批准颁发《药政管理条例》，对新药临床验证和审批做了规定。
1984年，《中华人民共和国药品管理法》公布，并于1985年7月1日起施行。
1985年，卫生部根据《中华人民共和国药品管理法》制定颁布《新药审批办法》。
1988年，《关于新药审批管理若干补充规定》颁发，并同时颁发了15类药物的临床试验指导原则。
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1992年，我国派员参加世界卫生组织GCP定稿会并酝酿起草我国GCP。
1993年，卫生部对15类药物的临床试验指导原则进行了修改。
1998年，卫生部颁发《药品临床试验管理规范(试行)》。同年，国家药品监督管理局成立，重新修订了《新药审批办法》和《药品临床试验管理规范》等一系列药品管理法规。
1999年，修订后的《药品临床试验管理规范》颁布实施，GCP试点认证检查工作同时启动。
2003年9月1日，《药物临床试验质量管理规范》正式施行，原国家药品监管局1999年9月1日发布的《药品临床试验管理规范》同时废止。
2004年，国家食品药品监督管理局和卫生部共同制定并公布了《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》，以加强药物临床试验的监督管理，并确保药物临床试验在具有药物临床试验资格的机构中进行，同时实施药物临床试验机构的资格认定。
(王蔚佳 辑), 百拇医药