当前位置: 100md首页 > 药学版 > 基础研究
编号:11789142
以临床评价新指标完善抗菌药研发
http://www.100md.com 2009年6月30日 《中国医药报》 2009.06.30
以临床评价新指标完善抗菌药研发

     图为大会现场。

    □文/图 本报记者 白毅

    感染性疾病是严重危害人类健康的疾病之一,因此抗菌药物的研发迫在眉睫,而对其评价体系、评价指标新进展的了解则有助于指导新型抗菌药的研发和临床给药方案的优化。6月19~21日,在由中国药学会学术部主办、山东绿叶制药有限公司协办的“新医改与新药学高端论坛”上,来自解放军总医院的王睿教授介绍了抗菌药物临床评价的新体系和新指标,她也是6月份刚成立的中国药学会药物临床评价研究专业委员会的主任委员。

    王睿教授介绍,从上个世纪四五十年代至今,已经有200多个抗菌药品种研发成功,但是近年来,一方面,新型抗菌药物研发的速度缓慢,特别是2000年以后,仅有18种抗菌药上市;另一方面,细菌耐药的速度却在惊人地加快,有的药物仅在上市几年之后就发生细菌耐药。这些都使得新型抗菌药物的研发面临更大的困难和挑战,需要我们更科学、客观地建立临床评价的新体系来完善相关的研发工作,而根据研究的新进展,目前需要综合考虑以下新指标来进行抗菌药物的临床评价。
, http://www.100md.com
    指标一

    防细菌耐药变异浓度

    抗菌药物的防细菌耐药变异浓度(MPC)是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。这一概念是1999年由美国学者提出的,用于评价抗菌药物的抗菌活性,反映药物抑制耐药突变菌株选择的能力。最低抑菌浓度(MIC)与MPC之间的浓度范围即定义为耐药突变窗(MSW)。当药物浓度大部分时间处于MSW内时,耐药突变菌株被选择性富集扩增。

    MSW与传统的药效学理论有着明显的区别。王睿教授解释说,传统理论认为,在抗菌药物浓度低于MIC时,耐药突变菌株易被诱导产生,从而导致细菌耐药。而MSW理论则认为,当药物浓度低于MIC时,由于药物浓度较低而未作用于耐药突变菌群,因此不会产生耐药,但也不能达到预期的治疗目的;当药物浓度高于MPC时,由于病菌必须同时产生两种或两种以上的耐药突变才能生长,因此也不可能产生耐药;只有当药物浓度高于MIC并低于MPC时,才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。
, 百拇医药
    “MSW概念的提出,提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩增的新思路,也给抗菌药物的治疗和新药研发提出了新的要求。由于MSW理论认为,药物浓度如果在MSW内,将出现耐药突变。所以,临床使用抗菌药物时,应关闭或尽量缩小MSW。”缩小MSW有两种方法:一是缩短血浆药物浓度在MSW中的时间,即使药物快速达到峰浓度(Cmax)而通过MSW,并使其余的治疗时间保持在MPC浓度之上,从而最大限度地缩短突变选择的时间;二是减少MPC和MIC的差距,选择更理想的药物(低MPC、窄MSW)。

    王睿教授表示,随着MPC研究的深入,这一理论日益受到实验室与临床的重视,并逐渐被接受。MPC及MSW理论将会彻底改变目前的用药方案及药效学评价理论,同时也为解决临床耐药难题提供一种新的思路。

    指标二

    对细菌生物被膜的影响

    王睿教授谈到,细菌生物被膜(BBF)系指细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体黏膜表面后,分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等多糖蛋白复合物,使细菌相互黏连并将其自身克隆聚集缠绕其中而形成的膜样物。它可使被膜下的细菌逃避抗菌药物和机体免疫系统的杀伤作用,从而产生顽固的耐药性。常见的能形成BBF的临床致病菌有铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌等。
, 百拇医药
    BBF感染主要包括生物医学材料相关感染和某些慢性感染:前者包括导管、插管、生物材料移植物相关感染;后者包括慢性支气管炎合并感染、慢性骨髓炎等。王睿教授提醒,细菌形成BBF而导致抗菌药物治疗失败是临床慢性感染反复发作、迁延不愈的原因之一。比如对在生物医学材料表面形成的BBF,抗菌药物浓度即使达到1000倍MIC以上,也不能杀灭被膜下的细菌。因此,在新型抗菌药的临床评价中必须考虑到BBF的影响。

    BBF相关感染疾病的治疗非常棘手。在BBF形成初期(72小时) ,可应用敏感抗菌药物治疗。早期应用大剂量或渗透性较强的抗菌药物,如氟喹诺酮类药物可穿透胞外多糖,对生长缓慢的细菌有一定的杀菌作用,但不能完全清除BBF中的细菌。大环内酯类药物,如14元环的红霉素、克拉霉素、罗红霉素及15元环的阿奇霉素,可抑制BBF的主要成分多糖蛋白复合物合成酶,从而抑制多糖蛋白复合物的形成,破坏BBF的结构,促进其他抗菌药物渗透,因此可小剂量大环内酯类药物与对感染菌敏感的药物合用治疗BBF相关感染。大环内酯类药物与氟喹诺酮类药物联合应用可抑制BBF的形成,从而提高氟喹诺酮类药物对BBF的渗透性和对BBF下细菌的杀菌活性。
, 百拇医药
    此外,用藻酸盐单克隆抗体、尿激酶、蚓激酶治疗BBF相关感染的一些系列研究也在进行之中。

    指标三

    PK/PD特点

    药代动力学(PK)和药效动力学(PD)是药理学的两个重要组成部分。王睿教授强调,过去多是将PK与PD分割看待,目前,随着对药物的体内过程和药效的相关性的进一步了解,使得综合研究PK/PD已成为现代抗菌药物研发和治疗学的热点。

    抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据为指导,虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性,但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的,而体内抗菌药物浓度是一个连续变化的状态,因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。对于抗菌药物这种作用靶点不在人体组织器官而在致病菌的特殊药物来讲,将PK/PD参数相结合制订给药方案显得更为必要。依据抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性,大致可将其分为浓度依赖性、时间依赖性,以及与时间有关但抗菌药后效应(PAE)较长者三类,这一分类为不同药物的给药方案优化设计提供了重要的理论意义。
, 百拇医药
    王睿教授重点对前两类药物进行了介绍。浓度依赖性抗菌药,包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀灭作用取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切。对这类药物,可以通过提高峰浓度来提高临床疗效,但不能超过最低毒性剂量,对于治疗窗比较窄的氨基苷类药物尤其应该注意。目前,用于评价浓度依赖性抗菌药物杀菌作用PK/PD的参数主要有药时曲线下面积(AUC)/MIC、Cmax/MIC。

    时间依赖性抗菌药物包括青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素类等,其抗菌作用与同细菌接触时间的长短密切相关,而与峰浓度关系较小,主要评价参数为T>MIC和AUC>MIC。

    在抗菌药物的临床评价中,以不同PK/PD参数为基础制定合理、安全有效的给药方案,为达到良好的抗菌作用和临床疗效,降低不良反应的发生率,以及提高患者的顺应性等具有重要的意义。

    指标四
, 百拇医药
    抗菌药后效应

    抗菌药后效应(PAE)是近年来引起国内外学术界关注的新理论,是评价抗菌药物药效学的一项新指标。PAE系指抗菌药物与细菌短暂接触,当药物被清除后,细菌生长仍然持续受到抑制的效应。“PAE是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应,它揭示的是抗菌药物与细菌的相互作用过程”。其机理可能系因药物被清除后,药物在细菌靶位仍长时间结合,而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时延迟所致。影响因素主要有细菌的种类和接种量、抗菌药物的种类和浓度、细菌与抗菌药物接触的时间、联合用药等。

    “由于PAE的存在,使得血药浓度即使低于MIC水平仍可持续存在抑菌作用,因而更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式,为临床合理设计给药方案提供了新的理论和思路,目前已将PAE作为评价新的抗菌药物药效动力学和设计合理给药方案的重要依据。”王睿教授介绍说。

    对于PAE较长的药物,即使经过4~5个半衰期已在体内清除,由于对细菌的抑制作用仍持续存在,使抗菌药物血药浓度低于MIC后仍对细菌有一定程度的抑制作用,故可适当延长给药间隔时间,减少给药次数,从而优化给药方案,既保证疗效又降低不良反应。据悉,目前,国外对氨基糖苷类药物的传统给药方案进行了大胆的改进,以往常将日剂量分两次或3次给药,现主张日剂量单次给药。PAE就是这种新的给药方案的重要依据之一。其原因在于,氨基糖苷类药物的抗菌活性和PAE均呈浓度依赖性,日剂量单次给药既可提高峰浓度,又可显著降低谷浓度及其在体内的蓄积。大量的动物实验和临床研究表明,这种新方案可提高疗效,减轻其耳、肾毒性。

    除了这四个新指标以外,王睿教授还表示,细菌耐药基因的检测、临床药物代谢基因组学以及新药药敏折点的确定等也在抗菌药物的临床评价中凸现出重要的地位。, 百拇医药