狼疮肾炎 重在多靶点治疗
 |
——— 山东大学第二医院副院长关广聚谈难治性狼疮性肾炎治疗新进展
本报记者 汤雷
专家档案
关广聚，山东大学医学院教授、临床内科肾脏病学博士研究生导师；山东大学第二医院副院长、内科主任医师、大内科主任兼肾内科主任、血液净化中心主任；山东大学组织工程研究所所长，山东省卫生系统杰出学科带头人，中华肾脏病学会全国委员；中国医师协会肾脏病医师分会常委；山东省肾脏病学术委员会副主任委员；山东生物医学工程学会血液净化专业委员会副主任委员；《中华医学杂志》编委；《国外医学移植与血液净化分册》编委；《山东大学学报(医学版)》编委；《山东医药》编委。
关广聚教授从事临床内科肾脏病专业的医疗、教学、科研工作近三十五年。在各种原发性与继发性肾脏疾病的诊断、鉴别诊断、治疗等方面积累了丰富的临床经验，谙熟各种疑难、危重肾脏疾病的抢救治疗技术和血液净化技术，尤其对急慢性肾功能衰竭的诊疗抢救造诣颇深。在中西医结合诊疗难治性肾病综合征、糖尿病肾病、复杂性尿路感染、疑难危重肾脏病等方面已逐渐形成了一套独具特色的诊疗技术和方法。
, http://www.100md.com
1976年12月毕业于山东医学院医疗系。至今已培养硕士研究生22名、博士研究生18名。2008年获得教育部科技进步二等奖一项；2007年获得山东省科技厅科技进步二等奖一项；2003年和2008年分别获得山东省科技厅科技进步三等奖一项；2004年获得山东省教育厅医学自然科学类一等奖一项；2000年、2001年分别获山东省教育厅科技进步一等奖、三等奖各1项。现承担国家级、省、部级科研课题8项，科研经费总计100万元。近年来，在国内外医学核心期刊发表学术论文60余篇，其中SCI收录15篇；主编大型学术专著4部。
系统性红斑狼疮是一种典型的自身免疫性疾病，可以损害几乎全身的各个组织器官。据统计，系统性红斑狼疮在我国的患病率约为1/1000，约是西方国家的两倍。其中以女性多见，尤其是20～40岁的育龄期女性。近年来，系统性红斑狼疮的发病率增加，且临床表现越来越不典型，极易被误诊或漏诊。病情呈反复发作与缓解交替过程。系统性红斑狼疮损及肾脏时称之为狼疮性肾炎。几乎所有的系统性红斑狼疮患者肾脏均受损，其中有一半患者有明显的肾脏受损症状。狼疮性肾炎的患者10年内有近50%会发展至肾功能衰竭。
, 百拇医药
系统性红斑狼疮是主因
记者：狼疮性肾炎是一种对人类健康和生命危害极大的疾病，关教授请您首先简单谈一下什么是狼疮性肾炎？
关广聚教授(以下简称关教授)：狼疮性肾炎是由系统性红斑狼疮引起的一种肾脏损害，所以首先向大家介绍一下系统性红斑狼疮的一些知识。系统性红斑狼疮，顾名思义，是一种危险得像“狼”一样凶恶的疾病。它是一种累及全身各系统和脏器的一种自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是指免疫系统对自身机体的成份发生免疫反应，造成损害而引发的疾病。本来，正常情况下免疫系统只对侵入机体的外来物，如细菌、病毒、寄生虫以及移植物等产生反应，消灭或排斥这些异物。但在某些因素影响下，机体的组织成份或免疫系统本身出现了某些异常，致使免疫系统误将自身组织细胞当成外来物进行攻击。这时候免疫系统会产生针对机体自身一些成份的抗体及活性淋巴细胞，损害破坏自身组织脏器，导致疾病。这好比一支军队误将它本该保护的主人当成了敌人，自己人打自己人。如果不加以及时有效地控制，其后果十分严重，最终甚至危及生命。系统性红斑狼疮就是一种典型的自身免疫性疾病，它可以损害皮肤、心、肝、肺、肾及中枢神经系统等几乎全身的各个组织器官，临床表现多种多样。近年来的流行病学调查发现系统性红斑狼疮的发病率增加，且临床表现越来越不典型，极易被误诊或漏诊。病情呈反复发作与缓解交替过程。系统性红斑狼疮损及肾脏时称之为狼疮性肾炎。据统计，几乎所有的系统性红斑狼疮患者肾脏均受损，其中有一半患者有明显的肾脏受损症状。狼疮性肾炎的患者10年内有近50%会发展至肾功能衰竭。系统性红斑狼疮在我国的患病率约为1/1000，约是西方国家的两倍。其中以女性多见，尤其是20～40岁的育龄期女性。
, http://www.100md.com
病因复杂表现多样
记者：系统性红斑狼疮是怎么来的？有哪些表现？
关教授：系统性红斑狼疮的病因尚不清楚，可能与多种因素有关。包括遗传因素、环境因素(如阳光尤其是紫外线、药物、化学试剂等)、感染、雌激素(女性患者明显高于男性)等等。狼疮的发病机理主要与致病性自身抗体形成、致病性免疫复合物形成和免疫细胞功能障碍有关。系统性红斑狼疮是一个多系统、多脏器损害的疾病，表现的症状是多种多样的。有些病是以一个脏器或系统的损害为主，表现为该脏器或系统的一些症状；有些病人又以另一器官系统的损害为主，故又表现为另一系统的症状；有时许多脏器可同时受损害，病情更为复杂，因此对于系统性红斑狼疮病人来讲没有一个固定的表现模式。归纳起来可分为肾外表现与肾损害的表现。
(1)系统性红斑狼疮的肾脏以外的表现呈多样性，可没有明显的症状，而仅有红斑狼疮细胞或抗核抗体等检查结果阳性，直至凶险的暴发型。但一般来说，患者在病史和临床表现上，多有多发性关节痛、发热、皮疹及肾、肺、心血管和血液系统的损害。主要的症状和体征有：①病人有发热，热型不定，可有不明原因的长期低热，亦可为高热。②约2/3的病人可出现两面颊和鼻梁处象蝴蝶形的红斑，红斑消退后一般不留疤痕及色素沉着。这些皮疹红斑往往遇阳光或紫外线光照射后加重，此称之为光敏感。约一半的病人可见脱发。此外还可见荨麻疹、身上的盘状红斑、指甲周围红斑紫斑、紫片状出血、口腔及鼻黏膜溃疡等。③90%的病人有关节疼痛，常见于四肢小关节，呈多发性。少数病人可有轻度关节畸形。④活动性系统性红斑狼疮病人发生心包炎者可高达60%左右，一般为短暂轻度的临床表现。少数病人可有心肌炎的表现。⑤近一半的病人可发生胸膜炎，如胸闷、气喘。⑥一半以上的病人可有贫血；60%的病人白细胞减少，特别是淋巴细胞下降；血小板可降低。⑦部分病人可有精神神经系统的表现。但其表现复杂多样，常表现为精神异常如抑郁、精神错乱等，其他可见癫痫，偏头痛、偏瘫、舞蹈病、外周神经病及视网膜病变。⑧其他可见月经不规则，经前症状加重，特别是偏头痛。部分病人可发生无痛性淋巴结肿大，腮腺肿大等。⑨多数病人有血清免疫学指标的异常。
, 百拇医药
(2)约有70%的病人有不同程度肾损害的临床表现，起病可隐袭也可急骤，病程一般较长，有或无自觉症状。尿常规检查不正常，常有血尿和(或)蛋白尿。水肿和高血压，亦是常见的表现之一。狼疮性肾炎的晚期可发生尿毒症，此时患者的临床狼疮活动的表现可消失或不典型。
临床最易误诊误治
记者：得了狼疮性肾炎怎样办？狼疮患者应该注意哪些问题？
关教授：一旦确诊患了狼疮性肾炎，就应该积极就医。狼疮肾炎的临床表现多种多样，即使原来稳定的病情，在某些因素的影响下，又可引起病情加重，而且表现也不尽相同，所以，如果不是专科医生，很容易误诊误治。如出现发热、关节痛、全身酸痛可能会被认为是受凉感冒；出现胸腔积液或心包积液被认为是结核性胸膜炎或结核性心包炎；出现肝功能异常时可能会被认为是肝炎。因此，狼疮性肾炎病人出现上述情况别忘记看肾病专科，做必要的化验检查，以免延误病情。在治疗上需要找有经验的专科医生，才能得到最好的疗效。迄今，医学科学的发展给狼疮肾炎患者带来一线曙光。狼疮肾炎发展至尿毒症有两种可能，一种可能是肾组织严重破坏，正常肾组织只剩1/5左右，这种情况只能靠透析来维持生命。另一种可能是由于狼疮肾炎活动造成组织炎症，而令肾功能下降，对这种情况我们常先用透析解除肾衰症状后，再用常规激素、免疫抑制剂等治疗，往往可以逆转尿毒症，不需要再用透析治疗，而使病人恢复正常的生活。只要狼疮肾炎病史没有超过5年，B超下肾脏无缩小，或者短期内肾功能下降至尿毒症的患者，用上述方法均有可能使肾功能恢复。但对于难治性的狼疮性肾炎，治疗难度要大得多，以前很多病人即使接受了积极地正规治疗，病情仍持续进展，最终发展成尿毒症。
, http://www.100md.com
部分病人经正规治疗，一般病情都会缓解，可以胜任日常工作，自我感觉良好，这会使某些病人认为自己的病好了，不需要治疗，这是很危险的。狼疮肾炎的治疗很复杂，疗程长，有些病人要终生服用小量激素，病情变化时又经常要调整剂量，治疗过度又可能会引起严重的副作用。因此，病人坚持定期复诊很重要，按期到医院检查尿常规、血常规、血生化以及必要的血清学检查，及时了解肾功能的变化，很有必要。另外，人们戏称红斑狼疮是见不得太阳的病，这是指这种病人经常戴草帽，不敢晒太阳而言。确有文献报告长期晒太阳诱发红斑狼疮，这对狼疮性肾炎的病人来说，不可不防。以前的观点是狼疮性肾炎不宜妊娠，现在这种观点已被否定，狼疮肾炎病人，如果病情稳定，在医生的指导下，是可以妊娠的。某些药物会诱发狼疮活动要尽量避免使用，如青霉素、磺胺、避孕药、大仑丁、肼苯达嗪、预防接种等。
通俗地讲就是明确疾病的具体类型，如果是难治性狼疮性肾炎，则应该用“狠药”来对付“恶狼”，即采用积极有效的治疗方案，方能有希望控制住这种非常凶险、顽固的疾病。
, http://www.100md.com
部分狼疮肾炎极为难治
记者：什么是难治性狼疮性肾炎？如何明确狼疮性肾炎是难治性的？
关教授：狼疮性肾炎根据肾活检病理组织学检查可以分为Ⅰ～Ⅵ型6种病理类型。难治性狼疮性肾炎包括Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅴ+Ⅲ型、Ⅴ+Ⅳ型狼疮性肾炎，临床上主要表现为：伴有贫血、高血压、水肿、蛋白尿和进行性加重的肾功能减退等症状，属于难治性狼疮性肾炎，对患者的生命和健康危害极大。以上分型均为病理分型，必须依赖肾穿刺活检病理组织学检查。因此得了狼疮性肾炎必须进行肾活检方能得到更科学、更合理的治疗。如果是上述难治性的病理类型，则应该高度重视，积极治疗。
记者：临床上一般如何处理难治性狼疮性肾炎？
关教授：过去通常采用大剂量免疫抑制剂诱导治疗获得临床缓解后再改为维持治疗。诱导治疗是否成功涉及患者远期预后，反复复发不仅加重肾脏损害，还因为长期大剂量免疫抑制剂而可能带来严重合并症，如感染、骨髓抑制、股骨头坏死、糖尿病等。因此，狼疮性肾炎的诱导治疗对远期人肾存活率意义重大。环磷酰胺和吗替麦考酚酯(骁悉)是目前临床上常用的诱导治疗方案。传统的环磷酰胺冲击治疗虽然价格低廉，但复发率高，毒性作用较大(包括骨髓抑制、闭经、肝脏损害、胃肠道反应、出血性膀胱炎等)，导致临床应用受限；骁悉诱导治疗适用于有血管病变的狼疮性肾炎患者，但单独应用骁悉诱导治疗剂量较大，部分患者容易合并严重感染；上述两种方法对难治性狼疮性肾炎，疗效均不够理想。
, http://www.100md.com
多靶点疗法效果显著
记者：目前对于难治性狼疮性肾炎的治疗有什么新进展吗？
关教授：2005年南京军区总医院解放军肾脏病研究所在黎磊石院士、刘志红院士的带领下，根据他们多年诊治狼疮性肾炎的临床经验和对狼疮性肾炎的系统、全面的临床、基础研究的资料总结，针对系统性红斑狼疮损害肾脏的不同免疫环节，在对既往治疗难治性狼疮性肾炎的各种疗法的深入研究的基础上，集百家之长，在全国率先开创性地开展了前瞻性多靶点疗法，即采用骁悉联合他克莫司(FK506)及激素诱导治疗狼疮性肾炎，取得令人惊喜的疗效，并且证实多靶点疗法对难治性狼疮性肾炎的疗效显著优于传统的环磷酰胺冲击治疗，而其副作用少，其研究结果已经发表在2008年美国肾脏病杂志上，在国内外肾脏病学界和风湿病学界引起很大轰动。先进的多靶点治疗系统性红斑狼疮尤其是难治性狼疮性肾炎即将在全球迅速展开。
记者：山东是否可以采用多靶点疗法治疗难治性狼疮性肾炎？
关教授：为了进一步探讨多靶点疗法的临床疗效和优势，在刘志红院士的组织下，现在包括山东大学第二医院肾内科在内的国内30多家肾病中心同时开展近400例患者参加的大规模临床疗效对比治疗。山东大学第二医院肾内科设有肾脏病病房、血液净化中心、肾脏病专科实验室，可进行肾活检、血液净化，并与移植科联合开展肾移植，从而在肾脏病的诊断、治疗方面形成了全方位、一条龙的整体格局，能够充分满足各种肾病患者的医疗、护理需要，多年来一直深受广大肾病患者的推崇和信赖。因此把山东大学第二医院肾内科作为多靶点疗法治疗难治性狼疮性肾炎研究项目在山东省的研究基地，希望将临床科研的最新成果与难治性狼疮性肾炎患者共享，为早日攻克重症狼疮而努力!, 百拇医药