海洋药物产业化发展亟待提速 ——访我国海洋药物专家林文翰
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——访我国海洋药物专家林文翰
□本报记者 白毅
随着人口老龄化日益严重和环境污染的加剧，心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、老年性痴呆症等疾病日益严重地威胁着人类健康，人类迫切需要寻找新的、特效的药物来治疗这些疾病，海洋作为一个巨大的药物宝库吸引了人们的目光。我国是一个海洋大国，辽阔的海域蕴藏着丰富的海洋生物资源，海洋药物应用有着悠久历史。近年来，我国海洋生物技术研究已经从沿海、浅海延伸到深海和极地，特别是海洋生物活性先导化合物的发现、海洋生物中代谢产物的结构多样性研究、海洋生物基因功能及其技术、海洋药物研发等在国际上引起了高度关注。中国药学会海洋药物专业委员会副主任委员、北京大学药学院海洋药物研究室林文翰教授表示：随着这些研究和技术的发展，我国海洋药物已由技术积累进入产业化发展阶段，海洋药物产业将成为未来20年我国生物产业发展的重点领域之一。
回忆起8年前记者曾经采访林文翰教授时的情况，林文翰教授说，与那时相比，我国在海洋药物研发方面的进展一直不断，现在已经有了一定的技术积淀，发现了一批新型抗艾滋病、抗肿瘤和抗动脉粥样硬化的海洋药物，同时，已从海洋生物中克隆出一批重要的功能基因。目前，我国已有5种海洋药物获国家批准上市，药学功效广泛, 包括抗凝血、降低血黏度、降血脂、免疫调节、治肝炎，延缓动脉粥样硬化等。
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此外，一批海洋候选新药正在进行临床前和临床研究。如一种新型抗艾滋病海洋药物已进入临床试验，成为具有我国自主知识产权的第一个进入临床试验的抗艾滋病药物；一种以螺旋藻为原料的抗肿瘤新药已完成临床前研究，并建立了专门的原料养殖基地；一种新型的大环内酯类化合物草苔虫内酯19已基本完成了临床前研究。林文翰教授表示，目前，该领域国内专利的申请主要集中在抗肿瘤药物和心脑血管疾病治疗药物以及生物镇痛药物的研究与开发方面。
国内应用生物技术进行海洋生物活性物质的研究和开发，也做了不少工作。林文翰教授谈到，其中利用基因工程技术开发海洋蛋白类药物起步较快，先后开展了别藻蓝蛋白、海葵毒素、鲨鱼软骨蛋白、芋螺毒素、降钙素等药用基因克隆与表达的研究，形成了一定的优势。海洋微藻光生物反应器技术、海洋微生物活性物质的筛选和发酵培养、应用细胞工程技术开发生物活性物质等研究工作都取得了显著成就。
他举例介绍，在芋螺毒素结构与功能研究中，获得了一种含25个氨基酸、3对二硫键的新芋螺毒素，并得到了基因工程高表达，该毒素具有强力的镇痛作用和较高的药用安全性；从鲨鱼软骨中分离到一种具有抗实体瘤生长的新生血管抑制因子，通过基因重组表达获得成功；应用基因工程技术开发出具有抑制肿瘤生物活性的藻蓝蛋白；利用基因工程研制强心多肽海葵素，以期解决天然来源稀少和含量低的难题；构建了包括平颏海蛇、鬼蚰、侧花海葵、信号芋螺、线纹芋螺、文昌鱼、赤魟等的cDNA文库，筛选得到100多个具有药用价值的功能基因，对其中18个功能基因进行了比较深入的研究，完成了海葵强心肽、海葵细胞毒素、水母半胱氨酸蛋白酶抑制剂、海蛇神经毒素、赤魟肿瘤抑制因子等药用功能基因在大肠杆菌或酵母中的表达和纯化工艺及药理药效学研究。
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褐藻胶、卡拉胶、琼胶和甲壳质是海洋中资源丰富的四大糖类物质，以大型经济褐藻为原料开发的藻酸双酯钠(PSS)是我国第一个海洋糖类1类新药，此后又开发了甘糖酯和海力特以及海洋中药岩藻糖硫酸酯(FPS)等。林文翰教授告诉记者，目前，我国处于II期临床研究的糖类药物有抗脑缺血药物(D-聚甘酯、玉足海参多糖)、抗老年痴呆药物(HS971)；处于III期临床研究的有抗动粥样硬化药物916等；处于临床前研究的有抗2型糖尿病药物HS203、抗尿路结石药物及海洋真菌多糖药物等。近两年来，海洋糖类研究多数集中于酸性多糖研究，如从褐藻中提取的新型岩藻多糖MC26有抗流感病毒效果；从红藻中提取的卡拉胶具有显著的抗HPV病毒活性等。而自从肝素五糖应用于临床以及磷酸甘露五糖硫酸酯(PI-88)临床良好的抗肿瘤和抗凝等活性得到认可后，寡糖药物的研究也开始受到关注。
重点方向有待突破
欧美国家把海洋生物技术研究确定为21世纪优先发展领域，我国也不失时机地将海洋生物技术纳入“863”计划，为今后的发展打下了基础。
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迄今为止，海洋生物技术不仅成为海洋与生物技术交叉发展起来的全新研究领域，同时也是21世纪世界各国科学技术发展的重点。对海洋生物技术快速发展的具体应用领域之一——海洋药物的研发，我国也应在一些重点方向上加强攻关。
海洋生物是生物活性物质的宝库。20世纪60年代以来，已从海洋生物中分离得到18000余种结构明确的化合物，其中有近3000种具有一定的生理活性。这些活性独特化合物的结构，给药物学家提供了难得的药物设计分子模型，启迪着他们的药物设计思维。林文翰教授强调，加强新靶标、快速筛选(高内涵、高通量筛选)和快速分子识别技术，将加快我国海洋药物源头创新的步伐。
海洋药物新资源的开发和应用也不容忽视。海洋微生物、海洋真菌的生物多样性，以及其所处环境的特异性，使得它们成为目前海洋生物活性物质的研究热点。随着科技的进步及研究的深入，海洋微生物活性物质的分离、鉴定、保存，产生菌的筛选，活性物质的合成技术、培养技术、纯化技术与剂型研究等，已获得很好的成果，有些已表现出巨大的经济效益，展现出广阔的应用前景。
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国际上对于模式海洋生物和在进化树上处于关键地位的海洋生物的基因组研究进展较快，而关于药用功能基因的研究，目前只有海葵毒素、海蛇毒素和芋螺毒素等少数海洋生物活性蛋白的基因研究有报道，绝大多数药用海洋生物功能基因尚未被开发，这无疑给我们提供了巨大的药物资源宝库和难得的研究开发机遇。目前，国内海洋生物药用功能基因转化为药物研究的产业化水平较低，正在研发的海洋药用功能基因真正能成为海洋一类新药的很少，大多属于中药类，而且其中绝大部分的长期疗效还有待进一步观察。林文翰教授认为，通过海洋生物药用功能基因的研究，必将为进一步开发新的具有我国自主知识产权的海洋新药奠定基础。
“开展海洋中药现代化研究”是林文翰教授认为应加速发展的另一重要方向。近年来，我国海洋中药体系的现代化研究仍处于空白。海洋中药的现代化研究涉及多种学科、多种现代技术的综合应用，他认为应建立海洋中药信息平台、海洋中药基础研究平台、海洋来源新药研发技术平台，全面加强海洋中药的基础和开发研究。
如对于海洋中药信息平台，他认为，应利用计算机技术，在收集、整理、考察的基础上，建立包括基源、分布、生境、资源状况、功能主治、安全性、单方及复方药品、保健食品开发状况等信息项在内的海洋中药信息库，为保护我国海洋生物多样性，保护野生、濒危海洋生物的科学决策提供依据；汇集海洋中药天然产物研究成果，建立海洋中药天然产物样品库及包括波谱数据、化学结构、理化性质等信息项在内的数据库，为海洋中药研究与开发利用提供指导和参考依据。
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对海洋中药现代化基础研究平台，他设想，应以细胞内低氧感应器——脯氨酸羟化酶为指标，在亚细胞水平、细胞水平、分子水平、器官水平和生物整体水平多层次建立海洋中药抗缺氧、抗氧化、抗炎及抗肿瘤活性筛选模型；通过溶剂萃取、柱层析、薄层层析和重结晶等分离纯化手段，以及波谱解析等技术和方法，研究海洋中药的活性分子与活性分子群，建立海洋中药天然产物库和先导化合物库；根据海洋中药活性成分的特点，选择液-质联用技术等适宜的测定方法，通过对海洋中药的活性分子在实验动物体内吸收、分布、代谢和排泄过程的动态变化规律以及在体内的量-效关系进行研究，揭示并阐明海洋中药作用机制及其科学内涵；运用现代药物制剂技术，对海洋中药的新型制剂进行研究，探讨适合海洋中药特点的给药途径和适宜剂型，促进新型给药系统及先进制剂技术在海洋中药制药中的应用；通过细胞水平、器官和整体动物的体内、外毒性试验，开展先导化合物、活性分子群、海洋中药及复方制剂的安全性研究；运用现代中药质量控制的方法和技术，开展常用海洋中药质量标准的补充研究以及海洋中药先导化合物、海洋来源新药制剂的质量标准和评价体系等研究内容。
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产业发展仍须提速
目前，我国海洋药物正常生产品种接近30余个，海洋药物生产企业有40多家，年产值约10亿元，年创汇数千万美元，已经由技术积累进入到产业化发展阶段。目前，世界范围内海洋药物的产业规模已经高达数十亿美元，预计今后5年的年增长率将高达15%～20%。如仅从柳珊瑚中提取的一种消炎药Pseudoterosin的特许权转让收入已超过120万美元，预计其产值将高达1亿美元。对比而言，我国海洋药物的产业化发展仍有一定的不足和广阔发展空间。
林文翰教授对我国海洋药物研发与世界先进国家相比存在的差距进行了解析，认为其主要表现为：一是活性物质筛选等基础性工作薄弱。1976年以来，全世界从海洋生物中分离得到的新型化合物达15000多种，而我国进行海洋生物活性物质筛选的单位不多，分离得到单体且属新型化合物的每年快速递增，但强活性先导化合物发现仍较少。其原因是系统筛选和靶向筛选的方法学有待改善。二是活性物质的靶向分离、纯化等技术与国外存在一定差距。三是利用基因工程、细胞工程、酶工程、生化工程等生物技术手段，进行海洋生物活性物质开发更是刚刚起步，大部分项目还是处于研究的初期。四是产业化水平低。国内虽已开发出了一些海洋药品，但研发的海洋药用功能基因真正能成为海洋一类新药的很少。另外，科技力量分散，中试环节薄弱等，也是影响我国海洋药物研发的重要原因。
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“存在上述问题的原因很多，科技投入不足是重要原因之一。”林文翰教授强调了这样的观点。我国投入海洋生物活性物质研究与开发的经费，同发达国家相比很少。比如，美国投入海洋药物的研究基金达到植物化学药物和合成药总资金的11%，而我国不到1%；1991年，美国大学与国立海洋生物技术研究中心的研究费为4400万美元，其中海洋药物占14.6%；日本通产省1991年对海洋药物和其他精细化学品研究的投资也达150亿日元。而我国高校或科研单位的海洋新药能得到的资金支持也很少。从企业投入来看，我国制药企业多数规模不大，利润有限，每年能拿出100万元人民币用于新药，特别是用于海洋药物研究开发的单位非常少；大多数企业只需要“短平快”项目，而不肯投入基础研究，使新药开发缺乏资金后盾。
为此，林文翰教授呼吁，国家和地方政府应加大资金投入，相关企业也应充分重视，提前介入有关的研发活动。推动产、学、研结合，鼓励科研院所、高等学校的科技力量以多种形式进入企业或企业集团，参与企业的技术改造和技术开发，以及合作建设中试基地，加快科技成果在企业中的转化推广和应用，是可行之策。
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另一方面，“形成可持续性发展的新药创新队伍”也是他所要强调的观点。海洋药物的研究是集天然有机化学、药学、药理药效学、毒理学、药代动力学、制剂学等多学科的系统工程，研究周期长，技术投入和投资力度大。因此，他建议由科技部组织较稳定的海洋药物研究集成创新团队，承担科技部的研究计划和任务，集中力量开展海洋药物的研究。他认为，目前的资助形式仍然为“广种博收”，这对于探索性的项目是很好的形式，但从药物研究过程看并非好方法。一是由于多数活性化合物未经过严格评价，可能由于资助时间限制而有始无终；另一方面是由于评估体系不健全，多数活性化合物“硬头皮闯临床”，形成为做药而做药的局面，导致“重磅炸弹”海洋新药难以诞生。
结合中国国情，借鉴国际上先进国家海洋药物的研究模式和经验，加强宏观调控与协调规划，尽快制定我国海洋药物发展的总体规划、发展目标和具体实施步骤也至关重要。林文翰教授呼吁，要集中有限的财力物力，尽快由目前分散式、自发式、低水平重复的状况，转变成为政府部门有计划、有组织、高起点行为，以提速我国海洋药物研发和产业化的整体水平。此外，他还强调有必要大力开展国际合作，在资金和技术方面取得有效的支持，提速中国海洋生物技术的发展。, http://www.100md.com