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中药新药研制的方法学误区
http://www.100md.com 2009年9月21日 《中国中医药报》第3194期
     中药新药研制是中药剂型改革和多途径给药的必然要求,也是中医临床研究的客观需要。近年来,一大批中药新药广泛应用于各科临床,既方便了病人,也大大促进了中药产业化进程,特别是近几年来在国家食品药品监督管理局制定的药物试验质量管理规范(GCP)的指导下,中药新药研制更趋规范,已成为中医学发展和进步的重要标志之一。', http://www.100md.com

    但是,我们也应该清醒地看到,目前中药新药研制在指导思想、试验方法与模式、试验方案的执行与运作方面还存在一些误区与偏差。因此,虽然每年对新药研制投入大量人力物力,每年也有不少新药投入生产与临床应用,但真正公认确有良好疗效中成药少之又少,这既造成了极大的资源浪费,也阻碍了中医学临床研究的进展。', http://www.100md.com

    指导思想的偏差与误区', http://www.100md.com

    中药新药研制在指导思想上的偏差与误区主要反映在研制者对针对目标的贪大求全,如有的新药针对的是某某疾病如乙型肝炎糖尿病等,期望通过某种中成药使这些疾病的所有问题都能得到解决,这显然是不现实的,既不符合中医药的疗效定位,也违背了中医药的作用特点,自然也就难以达到预期的治疗效果。', http://www.100md.com

    导致指导思想发生偏差的首要原因是研制者对中医药的疗效定位缺乏正确认知。实践证明,中医药可以在疾病的许多方面发挥作用,但其最确切的疗效还是体现在改善和消除疾病的中医证候即现代医学之症状和体征方面。因为“证”是中医辨证最主要的依据,中成药亦然,如木香顺气丸之理气消胀,四消丸之和胃消食,皆对“证”而设,药有所指,针对性强,疗效确切,因此长期受到医患的信赖,至今仍为临床所常用。而对于疾病发生过程中某些病变实质和客观指标的异常也可能具有一定和较好的作用,但这些往往是不确定的,因此在设定中药新药的针对目标时,这些只能是从属的或兼顾的。', http://www.100md.com

    其次,研制者对中医药治疗疾病的治疗作用、增效作用、减毒作用及纠偏作用等主要的疗效体现并不知晓,也不明确要求研制之药应该发挥主导治疗、辅助治疗或善后治疗的不同作用目标,这自然会影响治法确立和组方选药的准确性。', http://www.100md.com

    再其次,忽视环节用药的基本规律。毫无疑问中药新药是以现代医学疾病为针对目标的,而每一疾病应当解决的问题绝非一个,治疗的环节也往往有数个或多个,如慢性乙型肝炎可能有胁痛腹胀、低热、食少、乏力失眠黄疸、出血等若干治疗环节需要我们去解决,我们可以针对一个环节,也可以同时针对两个或几个环节,但一定要分清主次。如果对疾病不同的治疗环节和主次先后、轻重缓急都不明确,制定新药研制方案的盲目性也就难以避免。

    组方用药的盲目与片面ep54\y5, 百拇医药

    组方用药是中药新药研制成败的最关键甚至是决定性的因素,对新药组方用药的要求当然是准确、对目标针对性强,既要符合中医理法方药的理论指导、符合君臣佐使的配伍原则,又要体现研制者的经验,更要体现现代科学成果的借鉴,要溶入现代科学的理念;既要体现对疾病的宏观调控,又要反映对疾病某些环节的具体针对,只有这样才能保证疗效的获得,同时,还要确保无毒,使用药的安全性得到保证。ep54\y5, 百拇医药

    对照以上组方用药的基本要求,综观近十几年来国内中药研制在组方用药方面还存在较为普遍的盲目性与片面性,主要表现在选用某些中药时只注意其作用功效,而忽略了其对脏器组织的毒性和其他不良反应。如用桃仁活血化瘀治疗肝硬化,则忽视了其所含苯甲醛、氢氰酸对肝脏的毒性;用川楝子理气止痛,则忽视了川楝子破坏肝细胞副作用,用之有害无益;治疗肝源性糖尿病应用天花粉,则只注意了天花粉生津止渴对消渴的治疗作用,却忽视了天花粉的肝脏毒性,用后反使肝脏炎症加重;用何首乌治疗脂肪肝,则只注意了何首乌降脂功效,却忽略了其破坏肝组织的毒性作用,久用则肝损伤反而加重,事与愿违;治疗高血压忽略了甘草造成的水钠潴留反可使血压升高的副反应,用之使血压更高等等。ep54\y5, 百拇医药

    组方用药的盲目性还体现在违反疾病发生发展的基本规律,如肝损伤本应选用具有免疫抑制的药物,有的却在护肝降酶药中加入灵芝茯苓等具免疫促进作用的滋补中药,用后反而使ALT升高,加重肝损伤程度,凡此种种,皆是研制者学识不足,缺乏经验所致。ep54\y5, 百拇医药

    实施规则的程式化与表象化ep54\y5, 百拇医药

    目前,中药新药临床试验的程序和资料要求看起来似乎是严密的、合理的、可行的,但是在许多情况下,这些规则和要求过于程式化和表象化,有时甚至成为一种潜规则,所要求的资料也往往是因文设议,如中标资料中必有的用中医理论阐述适应症的病因病机,对方药配伍的君臣佐使的分析,中药方解及现代药理研究综述等,这些资料是为新药试验通过审批服务的,并不能从本质上提高新药的研制质量,称其为文字游戏,似乎并不为过。经常有研制者另请有关人员撰写方解等有关材料的现象发生,这实际上是一种文字粉饰和造假。ep54\y5, 百拇医药

    至于临床试验方案的执行和运作中几乎难以见到失败的案例,一张表格,一行数字的真实性究竟如何,有无数字游戏,也使人心中难免忐忑,因为我们常常不能对这些临床试验资料作出准确的判定。正因如此,一些知名专家甚至临床大家的良方效方往往因人力、财力等因素影响而不能进入这一规则并进行新药研制,而进入新药研制的组方则可能是一些既缺乏理论基础,又无经验积累的平庸组方,浪费大量的人力物力资源,投入临床应用却收不到应有的疗效,有的很快即被淘汰,这也正是目前中药新药良莠不齐的根本原因所在。ep54\y5, 百拇医药

    此外,由于受利益的驱使,目前中药新药研制的申报存在着很大的随意性,这一方面使新药研制质量难以保证,同时也造成病种之间新药品种的多寡失衡。ep54\y5, 百拇医药

    中药新药研制应该注意的问题ep54\y5, 百拇医药

    中药新药研制在指导原则的把握上,首先应当明确中医药在某些疾病的作用领域和疗效定位,分清某一新药对某一疾病所要发挥的主导作用、辅助作用和善后作用等不同目标,这样技术路线和试验方案的设计才能目标明确、科学实用。其次,要明确某些疾病可能有许多环节要解决,中成药生药含量较低,有时不可能解决所有问题,因此,针对性要强,才能保证疗效。如肝硬化,可以研制利胆退黄药、利水药、止血药、活血散结药,分别解决病人出现的黄疸、腹水牙衄肝纤维化等问题,根据病情,可先用一种,或几种同时应用,这种环节用药的思路对中药新药研制是适用的。ep54\y5, 百拇医药

    决定中药新药质量和药效的关键是组方用药,而决定组方用药水平的决定因素是相关临床专家。国家有关部门应该有计划地组织国内外公认的各专业知名专家协作攻关、集体讨论,共同拟定各专业各病种的新药组方,然后与药理专家商讨共同确定药物剂型,再按程序进入新药研制的轨道,最大限度地改变目前新药研制申报的随意性,同时解决中药新药研制各病种之间的不均衡问题。(尹常健 山东中医药大学附属医院)