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组蛋白去乙酰酶抑制剂:治疗免疫和炎症类疾病彰显潜力
http://www.100md.com 2009年9月22日 《中国医药报》2009.09.22
     □董智k*wl, 百拇医药

    抗癌k*wl, 百拇医药

    抗风湿其他k*wl, 百拇医药

    组蛋白和DNA共同构成染色质的基本结构单位——核小体。核小体对真核细胞DNA的组装具有重要作用。组蛋白去乙酰酶(HDAC)能脱除组蛋白尾端赖氨酸的乙酰基。组蛋白去乙酰酶通过这一机制在调控染色质的构架,控制致癌基因、肿瘤抑制基因和炎症基因的表达方面起着重要作用。目前,对组蛋白去乙酰酶抑制剂的研发动力主要是源于它们具有成为抗癌药物的潜力。不过,已有证据显示,组蛋白去乙酰酶抑制剂也可用于治疗慢性免疫和炎症类疾病,如风湿性关节炎银屑病肠炎、多发性硬化症和系统性红斑狼疮等。k*wl, 百拇医药

    抗癌k*wl, 百拇医药

    现有的组蛋白去乙酰酶抑制剂按结构可分为四类,羧酸酯类(如丁酸酯、丙戊酸酯、丁酸苯酯)、氧肟酸盐类(如曲古抑菌素A、伏立诺他、Belinostat、帕比司他、JNJ-26481585、ITF-2357、SB-939)、苯甲酰胺类(如CRA-024781、Mocetinostat、恩替诺特、CS-055、CI-944)和环肽类(如Romidepsin)。所有这些组蛋白去乙酰酶抑制剂都有一些共同的结构特征,即含有一个连接锌的基团、一个占据组蛋白去乙酰酶活性部位通道的连接部位以及一个表面识别部位。k*wl, 百拇医药

    过去十年中,组蛋白去乙酰酶抑制剂治疗癌症的效果已有了些研究,在治疗恶性血液病如T细胞淋巴瘤领域成果最大。2006年,伏立诺他(Vorinostat)成为第一个被批准用于治疗癌症(皮肤T细胞淋巴瘤)的组蛋白去乙酰酶抑制剂类药物。最近,对组蛋白去乙酰酶抑制剂治疗实体瘤的研究势头强劲。虽然目前只有1个批准上市的组蛋白去乙酰酶抑制剂类药物,但已有9个此类药物正在进行临床试验。k*wl, 百拇医药

    抗风湿k*wl, 百拇医药

    目前对组蛋白去乙酰酶抑制剂的绝大多数研究开发主要是针对癌症治疗,但许多亦有希望成为抗炎药物。最近,有研究报道阐明了这些药物分子的免疫病理学机制以及评估了它们对各种疾病动物模型的体内效能。其中,对风湿性关节炎的活性研究报道最多。几项重要的研究显示,组蛋白去乙酰酶抑制剂通过抑制核酸因子kappa B的反转录活性,抑制多种前炎症细胞因子和基质金属蛋白酶,抑制滑膜成纤维细胞的增殖,而在广义上具有抗风湿作用。k*wl, 百拇医药

    研究显示,曲古抑菌素A和丁酸酯类药物可抑制人软骨细胞中前炎症细胞因子递质的表达。两者都可降低软骨细胞中基质金属蛋白酶的表达,防止胶原的降解。在佐剂致关节炎大鼠模型中,丁酸苯酯和曲古抑菌素A可降低类风湿关节炎滑膜成纤维细胞中p16和p21的表达,抑制关节翳的形成,减少关节肿胀,防止软骨和骨损伤。伏立诺他在体内可降低前炎症细胞因子,如TNFα、IL-1Β和IFN-γ的表达。在Ⅱ型胶原引起的啮齿动物关节炎模型中,伏立诺他和恩替诺特(Entinostat)可减弱实验动物爪的肿胀,减少骨溶蚀和再吸收。这些都是此类疾病的特点。在小鼠自抗体引起的关节炎模型中,Romidepsin可抑制关节肿胀、滑液炎症与骨和软骨的损伤。Romidepsin还可通过抑制p16和p21的表达,明显降低滑液组织中TNFα和IL-1的水平。ITF-2357也有类似试验结果。k*wl, 百拇医药

    其他k*wl, 百拇医药

    除风湿性关节炎外,组蛋白去乙酰酶抑制剂还在治疗其他几种免疫和炎症类疾病方面表现出很大希望。k*wl, 百拇医药

    丁酸酯局部给药时通过抑制巨噬细胞中NF-kB的激活,对治疗溃疡性结肠炎有效。伏立诺他和丙戊酸酯显著抑制小鼠疾病模型的结肠前炎症细胞因子,改善大肠症状。组蛋白去乙酰酶抑制剂对自身免疫性疾病系统性红斑狼疮的动物模型有效。曲古抑菌素A和伏立诺他都可减少小鼠疾病模型的蛋白尿、血管球性肾炎和降低脾重量。另外还观察到抑制前炎症细胞因子和减少自身抗体的现象。这些都与抗系统性红斑狼疮相关。在过敏哮喘小鼠疾病模型中,观察到曲古抑菌素A可减轻卵清蛋白诱导的炎症。这表明组蛋白去乙酰酶抑制剂对治疗呼吸道疾病的潜力。组蛋白去乙酰酶抑制剂也对多发性硬化症动物模型表现出体内活性的潜力,如曲古抑菌素A能减轻脊髓炎症和神经细胞损伤,改善多发性硬化症啮齿动物模型的试验性自身免疫脑脊髓炎的伤残程度。此外,还有研究报道称组蛋白去乙酰酶在银屑癣皮肤内过度表达,因此这是组蛋白去乙酰酶抑制剂具有治疗银屑病潜力的一个证据。