肺真菌病的诊断和治疗进展A.ppt
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肺真菌病的诊断和治疗进展
福建医科大学附一院
陈美云
? 真菌是肺部感染的常见病原体，肺部真菌感染占内脏真菌感染的首位。近年来，肺部真菌感染的发病有增高趋势。肺真菌病的临床表现和X线征象缺乏特异性，病情往往被原发病所掩盖，容易误诊和漏诊。而且药物治疗疗效不如抗细菌药，毒副作用也较大，重症病人死亡率较高，值得临床医师重视。
* 一、真菌病概述：
真菌广泛存在于自然界，也可以寄生于人体的某些部位，如口腔、上呼吸道、胃肠道或阴道等处。
* 按真菌的致病性可以分为：
(1)致病性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等，可使正常宿主患病，常经呼吸道感染，预后较好，但也可有危重病例。致病性真菌往往有明确的地域分布。
* (2)条件致病性真菌如念球菌、曲菌、毛霉菌和隐球菌等。患者常有基础疾病或有诱发因素，使免疫力低下，无地域性分布。病情和预后与宿主免疫和防御功能损害程度有关。
* 肺真菌感染分为原发性感染和继发性感染两种。
(1)原发性感染中以外源性为主，即吸入生活或生产环境中真菌孢子而发病。内源性感染由于口腔或上呼吸道寄生的真菌侵入肺部而发病。
* (2)继发性真菌感染由于肺周围器官感染的真菌直接蔓延而来，或为远处器官感染的真菌经血行或淋巴播散至肺部。
* 二、真菌感染增加的原因有：
1.广谱抗生素的普遍应用，剂量大，时间长。
2.各种抗肿瘤化疗药物的联合应用，剂量大，患者外周血白细胞降低明显，容易感染真菌。
3.HIV/AIDS发病率较前明显增多，从住院的真菌感染患者中发现HIV感染/AIDS。
4.其他免疫功能低下患者。
5.实验室检测诊断真菌的技术较前有改进。
* 因为大多数真菌感染经停用广谱抗生素，加用口服或静滴氟康唑后，很快好转，但一旦出现真菌败血症，如不及时处理死亡率将很高。(真菌性败血症中分离到的真菌以念珠菌为最多，曲霉菌，组织胞浆菌等相对少。)
* 三、肺真菌病的诊断：
1.症状和体征：肺真菌病可引起一系列症状和体征，但没有特异性，不能藉此诊断。常见症状如发热、咳嗽、咳痰、胸痛、痰血或咯血等，肺部检查可以闻及干湿性罗音，有时有肺实变征或胸水征。
* 2.胸部X线：肺真菌病的胸部X线表现呈多形性，如肺纹理增多，斑点、斑片状阴影、肺实变、空洞、胸腔积液征象等。当然无特异性，但典型的肺曲菌球是诊断的有力佐证。
* 3.有关病史：诊断肺真菌病的重要线索和依据。
(1)基础疾病：肺真菌病患者常有肺部或肺外基础疾病。呼吸系统基础疾病如COPD、支扩、肺癌等，使呼吸系统局部结构破坏、防御和免疫功能降低，故易患肺真菌病。肺外疾病主要见于恶性肿瘤、白血病、糖尿病、尿毒症、结缔组织病等。
* (2)诱发因素：常见的诱因如长期使用广谱抗生素、激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、放疗、气管切开、气管插管或静脉输液留置导管和留置导尿管。
* (3)其他病史：
职业史、旅行史和接触史对于肺真菌病诊断非常重要。某些职业容易接触高浓度孢子，如饲鸟、皮毛加工等。阴雨季节农民在翻动发霉的谷草时也会吸入大量"嗜热放线菌"孢子而发病。接触鸽粪等都是诊断肺真菌病的重要线索。
* 4.病原体检查：是肺真菌病诊断的最重要依据。
①痰涂片或培养是肺真菌病诊断最常应用的方法。但痰标本容易被口腔分泌物污染，因此留痰前应漱口，标本应立即送检以防污染。痰涂片找到菌丝比孢子意义更大。痰反复多次培养到同一种真菌以及菌落数量较多，都提示肺真菌感染。
* ②如标本取自肺穿刺活检或细针抽吸，经环甲膜穿刺吸出物或经纤支镜防污染毛刷采样等，可认为有诊断价值。
③如果血液、骨髓、胸水和脑脊液中找到真菌，也非常支持肺部病变为真菌感染。
* ④如果咽拭子涂片或培养阳性，并不能做出诊断，只能引起临床医师警惕和重视。
⑤最近有用CT引导下细针穿刺诊断肺真菌病。
* 5.其他：
从血液或体液中检测真菌的可溶性抗原、可作出快速诊断。抗体的产生需要一定时间，测定血清抗体不能及时诊断，患者免疫功能减弱又可引起假阴性。但动态观察血清抗体效价增加是十分有意义的诊断依据。动物接种观察真菌的致病力，也是重要的诊断方法。
* 四、真菌病的治疗
1.控制基础疾患和诱发因素：肺真菌病大都在基础疾患和诱发因素的基础上发生。因此积极控制基础疾患和诱发因素，提高机体局部和全身免疫能力对于治疗真菌病至关重要。如纠正低蛋白血症、改善营养状况、抗贫血、改用针对病原菌的窄谱抗生素等。
* 2.抗真菌药物治疗：常用的抗真菌药有以下几种。
(1)多烯类：两性霉素B是深部真菌病的首选药物。该药有严重副作用，如寒战、高热、惊厥、心律紊乱、肝功能损害、白细胞减少、胃肠道反应、血栓性静脉炎等。一般应从低剂量开始，逐渐递增。但对严重的致病性肺真菌感染剂量递增速度应加快，以免贻误治疗。
* 近年来有多烯类药物的脂质制剂如两性霉素B脂质制剂面世，其最突出的特点是不良反应较两性霉素B明显减少。
* (2)吡咯类：氟康唑的副作用比两性霉素B为轻，常与两性霉素B联合用药，以加强抗真菌作用或减少两性霉素B的剂量，或作为两性霉素B的替代用药。近年有新的吡咯类如①伊曲康唑环糊精(胶囊、针剂)，该药目前作为抗曲霉病的二线用药，组织胞浆菌病的一线用药。
* ②沃利康唑：安全性较好，可口服或静脉使用，对各种念珠菌的抗菌活性与氟康唑相似，但对耐氟康唑的白念珠菌、克柔念珠菌亦具有抗菌活性。
(3)氟胞嘧啶：5-氟胞嘧啶其抗真菌谱窄，对新形隐球菌和念珠菌属具较强抗菌活性，但一般与其他抗真菌药物联合应用，提高疗效或减少后者用量，以减轻副作用。
* 念珠菌病：氟康唑、两性霉素B。
曲菌菌：两性霉素B、5-氟胞嘧啶
近年来有报告用氟康唑治愈本病。
毛霉病：氟康唑、两性霉素B同时口服5-氟胞嘧啶 ，并结合局部去除坏死组织。
隐球菌病：两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑。
* 组织胞浆菌病：氟康唑、两性霉素B、5-氟胞嘧啶。
球孢子菌病：①手术 ②氟康唑、两性霉素B
副球孢子菌病：氟康唑比较理想。
3.外科手术治疗：对于部位明确的局限性肺真菌病经药物治疗无效时，则可考虑手术治疗。
* 4.影响疗效的因素：肺真菌病治疗的效果与基础疾病和诱发因素有关。其预后还决定于病变范围，局限性者预后较好，若肺部病变广泛，尤其有肺外侵犯者疗效欠佳。并发症的多少以及严重程度也直接影响治疗效果。
* 五、肺真菌病的预防：
临床上以条件致病性真菌感染多见，故控制基础疾患和诱发因素对于预防肺真菌病十分重要。不少诱发因素是医源性的，通过加强管理和规范医疗护理工作，可以得以纠正。如防止滥用广谱抗生素或糖皮质激素。此外防止鸡粪、鸟粪和鸽粪污染空气。在真菌孢子较多环境中工作时戴口罩等。
肺真菌病的若干问题
* 提示真菌感染的线索：
* 深部真菌感染的发病机理：
* 深部真菌感染的治疗：
提示真菌感染的线索
1.广谱抗生素的普遍应用，剂量大，时间长。
2.各种抗肿瘤化疗药物的联合应用，剂量大，患者外周血白细胞降低明显，容易感染真菌。
3. 免疫功能低下患者
4. 难治性发热或新的发热
提示真菌感染的线索
5. 出现严重中性粒细胞缺乏9-11天
6. 新出现肾功能不全(继发性真菌性肾脏损害)
7. 警惕慢性播散性念珠菌病(肝、脾、肾和肺脏)
8.损伤性设施的使用如静脉导管和监测器
深部真菌感染的发病机理
* 深部真菌感染的发病取决于人体自身和真菌二者间微生态的关系，体外实验表明，抗生素、细菌和真菌三者的关系主要在于细菌对抗生素的敏感性，敏感菌株被抗生素杀死或抑制，则使真菌大量繁殖，导致真菌感染。
深部真菌感染的发病机理
* 激素是诱发真菌病的常见因素，其能抑制炎症反应，使吞噬细胞功能减弱，中性粒细胞溶酶体膜稳定，阻止酶的释放，使细胞与液体渗出减少，纤维的形成和创伤修复迟缓，影响淋巴细胞的结构与功能，使抗体的形成减少，因而宿主的抗原抗体反应降低，抑制了干扰素的形成和活性。
深部真菌感染的发病机理
* 肺部真菌感染大多是因为滥用抗生素和激素造成的，提示在抗生素的使用过程中，应严格掌握指征，同时应严密观察消化道、泌尿道、口腔等部位，要常作分泌物检查，一旦真菌感染的诊断成立，应立即使用抗真菌药物。
深部真菌感染的治疗
* 念珠菌病：氟康唑、两性霉素B
* 曲菌病：两性霉素B、5-氟胞嘧啶
*毛霉菌：氟康唑、两性霉素B同时口服
5-氟胞嘧啶 ，并结合局部去除坏死组织。
*隐球菌病：两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑。
深部真菌感染的治疗
* 组织胞浆菌病：氟康唑、两性霉素B、5-氟胞嘧啶。
* 球孢子菌病：①手术 ②氟康唑、两性霉素B
* 副球孢子菌病：氟康唑比较理想。
肺真菌病的诊断和治疗进展
福建医科大学附一院
陈美云
? 真菌是肺部感染的常见病原体，肺部真菌感染占内脏真菌感染的首位。近年来，肺部真菌感染的发病有增高趋势。肺真菌病的临床表现和X线征象缺乏特异性，病情往往被原发病所掩盖，容易误诊和漏诊。而且药物治疗疗效不如抗细菌药，毒副作用也较大，重症病人死亡率较高，值得临床医师重视。
* 一、真菌病概述：
真菌广泛存在于自然界，也可以寄生于人体的某些部位，如口腔、上呼吸道、胃肠道或阴道等处。
* 按真菌的致病性可以分为：
(1)致病性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等，可使正常宿主患病，常经呼吸道感染，预后较好，但也可有危重病例。致病性真菌往往有明确的地域分布。
* (2)条件致病性真菌如念球菌、曲菌、毛霉菌和隐球菌等。患者常有基础疾病或有诱发因素，使免疫力低下，无地域性分布。病情和预后与宿主免疫和防御功能损害程度有关。
* 肺真菌感染分为原发性感染和继发性感染两种。
(1)原发性感染中以外源性为主，即吸入生活或生产环境中真菌孢子而发病。内源性感染由于口腔或上呼吸道寄生的真菌侵入肺部而发病。
* (2)继发性真菌感染由于肺周围器官感染的真菌直接蔓延而来，或为远处器官感染的真菌经血行或淋巴播散至肺部。
* 二、真菌感染增加的原因有：
1.广谱抗生素的普遍应用，剂量大，时间长。
2.各种抗肿瘤化疗药物的联合应用，剂量大，患者外周血白细胞降低明显，容易感染真菌。
3.HIV/AIDS发病率较前明显增多，从住院的真菌感染患者中发现HIV感染/AIDS。
4.其他免疫功能低下患者。
5.实验室检测诊断真菌的技术较前有改进。
* 因为大多数真菌感染经停用广谱抗生素，加用口服或静滴氟康唑后，很快好转，但一旦出现真菌败血症，如不及时处理死亡率将很高。(真菌性败血症中分离到的真菌以念珠菌为最多，曲霉菌，组织胞浆菌等相对少。)
* 三、肺真菌病的诊断：
1.症状和体征：肺真菌病可引起一系列症状和体征，但没有特异性，不能藉此诊断。常见症状如发热、咳嗽、咳痰、胸痛、痰血或咯血等，肺部检查可以闻及干湿性罗音，有时有肺实变征或胸水征。
* 2.胸部X线：肺真菌病的胸部X线表现呈多形性，如肺纹理增多，斑点、斑片状阴影、肺实变、空洞、胸腔积液征象等。当然无特异性，但典型的肺曲菌球是诊断的有力佐证。
* 3.有关病史：诊断肺真菌病的重要线索和依据。
(1)基础疾病：肺真菌病患者常有肺部或肺外基础疾病。呼吸系统基础疾病如COPD、支扩、肺癌等，使呼吸系统局部结构破坏、防御和免疫功能降低，故易患肺真菌病。肺外疾病主要见于恶性肿瘤、白血病、糖尿病、尿毒症、结缔组织病等。
* (2)诱发因素：常见的诱因如长期使用广谱抗生素、激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、放疗、气管切开、气管插管或静脉输液留置导管和留置导尿管。
* (3)其他病史：
职业史、旅行史和接触史对于肺真菌病诊断非常重要。某些职业容易接触高浓度孢子，如饲鸟、皮毛加工等。阴雨季节农民在翻动发霉的谷草时也会吸入大量"嗜热放线菌"孢子而发病。接触鸽粪等都是诊断肺真菌病的重要线索。
* 4.病原体检查：是肺真菌病诊断的最重要依据。
①痰涂片或培养是肺真菌病诊断最常应用的方法。但痰标本容易被口腔分泌物污染，因此留痰前应漱口，标本应立即送检以防污染。痰涂片找到菌丝比孢子意义更大。痰反复多次培养到同一种真菌以及菌落数量较多，都提示肺真菌感染。
* ②如标本取自肺穿刺活检或细针抽吸，经环甲膜穿刺吸出物或经纤支镜防污染毛刷采样等，可认为有诊断价值。
③如果血液、骨髓、胸水和脑脊液中找到真菌，也非常支持肺部病变为真菌感染。
* ④如果咽拭子涂片或培养阳性，并不能做出诊断，只能引起临床医师警惕和重视。
⑤最近有用CT引导下细针穿刺诊断肺真菌病。
* 5.其他：
从血液或体液中检测真菌的可溶性抗原、可作出快速诊断。抗体的产生需要一定时间，测定血清抗体不能及时诊断，患者免疫功能减弱又可引起假阴性。但动态观察血清抗体效价增加是十分有意义的诊断依据。动物接种观察真菌的致病力，也是重要的诊断方法。
* 四、真菌病的治疗
1.控制基础疾患和诱发因素：肺真菌病大都在基础疾患和诱发因素的基础上发生。因此积极控制基础疾患和诱发因素，提高机体局部和全身免疫能力对于治疗真菌病至关重要。如纠正低蛋白血症、改善营养状况、抗贫血、改用针对病原菌的窄谱抗生素等。
* 2.抗真菌药物治疗：常用的抗真菌药有以下几种。
(1)多烯类：两性霉素B是深部真菌病的首选药物。该药有严重副作用，如寒战、高热、惊厥、心律紊乱、肝功能损害、白细胞减少、胃肠道反应、血栓性静脉炎等。一般应从低剂量开始，逐渐递增。但对严重的致病性肺真菌感染剂量递增速度应加快，以免贻误治疗。
* 近年来有多烯类药物的脂质制剂如两性霉素B脂质制剂面世，其最突出的特点是不良反应较两性霉素B明显减少。
* (2)吡咯类：氟康唑的副作用比两性霉素B为轻，常与两性霉素B联合用药，以加强抗真菌作用或减少两性霉素B的剂量，或作为两性霉素B的替代用药。近年有新的吡咯类如①伊曲康唑环糊精(胶囊、针剂)，该药目前作为抗曲霉病的二线用药，组织胞浆菌病的一线用药。
* ②沃利康唑：安全性较好，可口服或静脉使用，对各种念珠菌的抗菌活性与氟康唑相似，但对耐氟康唑的白念珠菌、克柔念珠菌亦具有抗菌活性。
(3)氟胞嘧啶：5-氟胞嘧啶其抗真菌谱窄，对新形隐球菌和念珠菌属具较强抗菌活性，但一般与其他抗真菌药物联合应用，提高疗效或减少后者用量，以减轻副作用。
* 念珠菌病：氟康唑、两性霉素B。
曲菌菌：两性霉素B、5-氟胞嘧啶
近年来有报告用氟康唑治愈本病。
毛霉病：氟康唑、两性霉素B同时口服5-氟胞嘧啶 ，并结合局部去除坏死组织。
隐球菌病：两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑。
* 组织胞浆菌病：氟康唑、两性霉素B、5-氟胞嘧啶。
球孢子菌病：①手术 ②氟康唑、两性霉素B
副球孢子菌病：氟康唑比较理想。
3.外科手术治疗：对于部位明确的局限性肺真菌病经药物治疗无效时，则可考虑手术治疗。
* 4.影响疗效的因素：肺真菌病治疗的效果与基础疾病和诱发因素有关。其预后还决定于病变范围，局限性者预后较好，若肺部病变广泛，尤其有肺外侵犯者疗效欠佳。并发症的多少以及严重程度也直接影响治疗效果。
* 五、肺真菌病的预防：
临床上以条件致病性真菌感染多见，故控制基础疾患和诱发因素对于预防肺真菌病十分重要。不少诱发因素是医源性的，通过加强管理和规范医疗护理工作，可以得以纠正。如防止滥用广谱抗生素或糖皮质激素。此外防止鸡粪、鸟粪和鸽粪污染空气。在真菌孢子较多环境中工作时戴口罩等。
肺真菌病的若干问题
* 提示真菌感染的线索：
* 深部真菌感染的发病机理：
* 深部真菌感染的治疗：
提示真菌感染的线索
1.广谱抗生素的普遍应用，剂量大，时间长。
2.各种抗肿瘤化疗药物的联合应用，剂量大，患者外周血白细胞降低明显，容易感染真菌。
3. 免疫功能低下患者
4. 难治性发热或新的发热
提示真菌感染的线索
5. 出现严重中性粒细胞缺乏9-11天
6. 新出现肾功能不全(继发性真菌性肾脏损害)
7. 警惕慢性播散性念珠菌病(肝、脾、肾和肺脏)
8.损伤性设施的使用如静脉导管和监测器
深部真菌感染的发病机理
* 深部真菌感染的发病取决于人体自身和真菌二者间微生态的关系，体外实验表明，抗生素、细菌和真菌三者的关系主要在于细菌对抗生素的敏感性，敏感菌株被抗生素杀死或抑制，则使真菌大量繁殖，导致真菌感染。
深部真菌感染的发病机理
* 激素是诱发真菌病的常见因素，其能抑制炎症反应，使吞噬细胞功能减弱，中性粒细胞溶酶体膜稳定，阻止酶的释放，使细胞与液体渗出减少，纤维的形成和创伤修复迟缓，影响淋巴细胞的结构与功能，使抗体的形成减少，因而宿主的抗原抗体反应降低，抑制了干扰素的形成和活性。
深部真菌感染的发病机理
* 肺部真菌感染大多是因为滥用抗生素和激素造成的，提示在抗生素的使用过程中，应严格掌握指征，同时应严密观察消化道、泌尿道、口腔等部位，要常作分泌物检查，一旦真菌感染的诊断成立，应立即使用抗真菌药物。
深部真菌感染的治疗
* 念珠菌病：氟康唑、两性霉素B
* 曲菌病：两性霉素B、5-氟胞嘧啶
*毛霉菌：氟康唑、两性霉素B同时口服
5-氟胞嘧啶 ，并结合局部去除坏死组织。
*隐球菌病：两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑。
深部真菌感染的治疗
* 组织胞浆菌病：氟康唑、两性霉素B、5-氟胞嘧啶。
* 球孢子菌病：①手术 ②氟康唑、两性霉素B
* 副球孢子菌病：氟康唑比较理想。
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