肝衰竭与细胞治疗.ppt
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肝衰竭与细胞治疗
研究进展
肝功能衰竭的现代定义
急性肝衰竭(AHF)：急性起病且持续进展性肝功能不全，但无既往肝病史，起病4周之内发生凝血障碍和肝性脑病
超急性肝衰竭型(HALF)：于10天内发生肝性脑病
暴发性肝衰竭(FHF)：10天～30天者
亚急性肝衰竭(SHF):一种进行性发展的肝功能不全，无既往肝病史，一般在急性起病持续到发病后第5周～24周出现腹水/和肝性脑病
重型肝炎分类命名
我国目前将导致肝衰竭的病毒性肝炎单独作为一个临床类型，命名为重型肝炎，可分为
急性重型肝炎：无肝病史，起病10天内出现肝性脑病Ⅱ/和肝功能异常
亚急性：无肝病史，起病10天以上，8周以内出现肝性脑病Ⅱ/和肝功能异常
慢性重症肝炎：临床症状同亚急性，但有慢性肝炎、肝硬化或乙肝表面抗原携带史，或虽无肝病史，但影像学、腹腔镜检或组织学检查支持慢性肝病者
重型肝炎与国际肝衰竭分类命名方法的异同
相同点
急性重症肝炎应相当于超急性肝衰竭
亚急性重症肝炎相当于暴发性肝衰竭
不同点
亚急性肝衰竭国内没有相应的诊断标准
国外没有慢性重型肝炎的分型，亦少有慢性肝衰竭的表述
鉴于重型肝炎这一术语不够规范，与国际通行的命名方法难于对应，建议采用国际肝衰竭命名系统替代重型肝炎分型
病源学
发病机制
肝损害导致的AHF发生的原因
化学性损伤与诸多需在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物可以影响细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定性和各种降解酶类
免疫性损伤是由细胞因子、一氧化氮、补体等介导
病理性凋亡的发生可能是AHF的常见原因
肠源性内毒素血症
肠源性内毒素在急性肝衰竭中的起到重要作用，包括
直接毒性作用：降低细胞色素P450水平，引起氧自由基产生，造成肝细胞膜跨膜信息紊乱等
内毒素能激活巨噬细胞系统使之表达、分泌各种细胞因子和炎症介质如：TNF、IL-1、IL-6、LTs、PAS、PGs等，导致肝损伤和多器官功能衰竭
损伤血管内皮，促进血液凝固
内毒素血症还可诱发、加重肝性脑病；通过NO、PGI2介导高动力循环，形成门脉高压症，诱发DIC和肝肾综合症
脂多糖(LPS)和肿瘤坏死因子(TNF)
LPS和TNF通过直接或间接激活中性粒细胞和枯否细胞，诱导肝细胞损伤和细胞死亡，其机制是细胞的坏死而非调亡
自由基损伤
氧自由基的损伤作用是ALF发生的重要机制之一。枯否细胞和中性粒细胞是肝细胞外产生氧自由基的主要细胞。两类炎症细胞均可产生一系列炎症和细胞毒介质，参与复杂的肝损伤过程，从而导致大块肝坏死，并可产生系统性炎症反应影响其他组织器官
中性粒细胞(PMN)浸润
PMN在趋化因子作用下穿透内皮细胞到达组织周围，释放活性氧、蛋白水解酶及脂类代谢物，造成肝脏的损害
预后评估意义
肝衰竭预后判断的重要性在于判断疾病是否 具有可逆性。其原因是
在国外，肝移植供体始终短缺，需制订有关紧急肝移植的标准，以便优先考虑那些有生命危险的病人
我国由于财力和和供体受限，肝移植尚不普及，准确判断预后有利于量力而行，提高效率，避免人财两空
预后评估系统
1 有非甲非乙型肝炎，非扑热息痛药物诱导的FHF
2 患者年龄<10岁或>40岁
3 黄疸出现至脑病开始期间>7天
4 血清胆红素>300чmol/L
5 凝血酶原时间(PT)>50秒，建议如果符合上述标准的3项(病因、年龄、黄疸与脑病开始时间、PT、血清胆红素)则提示预后差，应尽早进行肝移植，少于3项者继续应用综合药物治疗
终末期肝病模型(MELD)
美国Kamarth等提出了新的评价体系，称为终末期肝病模型(MELD)，根据分值的大小预测预后， MELD主要含有血清肌苷(Cr[mg/dl])、胆红素(TBil[mg/dl])、反映凝血酶原时间的国际正常比率(INR)及病因(病因：淤胆性或酒精性为0，其他为1)该预测公式如下：
其他预后指标
最近，有人提出了其他提示，如AFP和Gc-球蛋白
研究发现在疾病的第1，2，3天的AFP的进行性上升与生存率有显著相关
Gc-球蛋白是大块组织受到损伤时释放到血循环中与肌动蛋白结合的α-2球蛋白。Gc-球蛋白由肝脏合成，半衰期短，在急性肝衰竭患者中血清Gc-球蛋白水平显著下降。主要用于乙酰胺基酚为病因的患者
内科治疗进展
ALF的治疗原则
病情监护，密切注意并及时处理脑水肿、感染、循环衰竭等并发症的发生
尽早确定病因，针对病因治疗如解毒剂的应用、抗病毒治疗等
尽快判断预后，如需肝移植应早施行
暂时性人工肝支持等待肝细胞再生和肝功能恢复，或提供时间为肝移植作准备
前列腺素
前列腺素可以舒张血管，抑制细胞因子增加血流量，抑制血小板聚集和白细胞粘附等，从而改善微循环,对性肝衰竭的治疗有一定作用
近来在手术后肝衰竭的患者中采用PGE1持续肝动脉输注取代常规静脉用药取得良好的疗效。PGE1输注可以增加整个肝脏血流量和氧的释放，增加胆汁流量，并促进患者恢复，而未观察到不良反应的发生
N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸可恢复肝细胞内谷胱甘肽的正常含量，还可以提高ALF患者和肝性脑病患者组织氧供，对肝脏缺血-再灌注损伤有保护作用
一般认为，N-乙酰半胱氨酸在扑热息痛中毒8h内应用常具有保护作用，可使存活率、神经和心血管并发症得到明显改善
胰高糖素-胰岛素(G-I)
两种激素可使肝内丁二胺含量增加，丁二胺有能激活鸟氨酸去碳酶和(或)亚精胺-N-乙酰转换酶，从而促进肝细胞DNA合成，有利于肝细胞的修复和再生
目前，有关G-I疗法治疗急性肝衰竭的报道较多，大多数学者认为其治疗急性肝衰竭的存活率在30%-40%之间，G-I疗效在剂量、疗程、疗效的判断等方面意见不一，其治疗效果及价值仍需进一步研究证实
环胞素A(CsA)
CsA通过干扰T细胞表达IL-2R和MHC-Ⅱ抗原，使T细胞功能丧失抑制T细胞活化。此外，CsA还能选择性抑制T细胞产生和分泌IL-2，从而抑制T细胞增殖，抑制了T细胞介导的细胞免疫反应，阻断因强烈的免疫反应导致肝细胞的坏死
临床上关于CsA的疗程、用量尚无统一方案，本药肾毒性强，应加强监测血药浓度，调整剂量
皮质激素(GC)
国内外对免疫抑制剂治疗肝衰竭的利弊存在分歧，一般认为：若病情发展缓和或已出现Ⅳ级肝性脑病或腹水者，尽量不用该药，以避免副作用；若病情发展迅猛，为抑制强烈的免疫反应和炎症反应，制止向中晚期转化，可慎用此法
内毒素核心糖酯McAb
因肝衰竭患者极容易发生内毒素血症 ......
肝衰竭与细胞治疗
研究进展
肝功能衰竭的现代定义
急性肝衰竭(AHF)：急性起病且持续进展性肝功能不全，但无既往肝病史，起病4周之内发生凝血障碍和肝性脑病
超急性肝衰竭型(HALF)：于10天内发生肝性脑病
暴发性肝衰竭(FHF)：10天～30天者
亚急性肝衰竭(SHF):一种进行性发展的肝功能不全，无既往肝病史，一般在急性起病持续到发病后第5周～24周出现腹水/和肝性脑病
重型肝炎分类命名
我国目前将导致肝衰竭的病毒性肝炎单独作为一个临床类型，命名为重型肝炎，可分为
急性重型肝炎：无肝病史，起病10天内出现肝性脑病Ⅱ/和肝功能异常
亚急性：无肝病史，起病10天以上，8周以内出现肝性脑病Ⅱ/和肝功能异常
慢性重症肝炎：临床症状同亚急性，但有慢性肝炎、肝硬化或乙肝表面抗原携带史，或虽无肝病史，但影像学、腹腔镜检或组织学检查支持慢性肝病者
重型肝炎与国际肝衰竭分类命名方法的异同
相同点
急性重症肝炎应相当于超急性肝衰竭
亚急性重症肝炎相当于暴发性肝衰竭
不同点
亚急性肝衰竭国内没有相应的诊断标准
国外没有慢性重型肝炎的分型，亦少有慢性肝衰竭的表述
鉴于重型肝炎这一术语不够规范，与国际通行的命名方法难于对应，建议采用国际肝衰竭命名系统替代重型肝炎分型
病源学
发病机制
肝损害导致的AHF发生的原因
化学性损伤与诸多需在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物可以影响细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定性和各种降解酶类
免疫性损伤是由细胞因子、一氧化氮、补体等介导
病理性凋亡的发生可能是AHF的常见原因
肠源性内毒素血症
肠源性内毒素在急性肝衰竭中的起到重要作用，包括
直接毒性作用：降低细胞色素P450水平，引起氧自由基产生，造成肝细胞膜跨膜信息紊乱等
内毒素能激活巨噬细胞系统使之表达、分泌各种细胞因子和炎症介质如：TNF、IL-1、IL-6、LTs、PAS、PGs等，导致肝损伤和多器官功能衰竭
损伤血管内皮，促进血液凝固
内毒素血症还可诱发、加重肝性脑病；通过NO、PGI2介导高动力循环，形成门脉高压症，诱发DIC和肝肾综合症
脂多糖(LPS)和肿瘤坏死因子(TNF)
LPS和TNF通过直接或间接激活中性粒细胞和枯否细胞，诱导肝细胞损伤和细胞死亡，其机制是细胞的坏死而非调亡
自由基损伤
氧自由基的损伤作用是ALF发生的重要机制之一。枯否细胞和中性粒细胞是肝细胞外产生氧自由基的主要细胞。两类炎症细胞均可产生一系列炎症和细胞毒介质，参与复杂的肝损伤过程，从而导致大块肝坏死，并可产生系统性炎症反应影响其他组织器官
中性粒细胞(PMN)浸润
PMN在趋化因子作用下穿透内皮细胞到达组织周围，释放活性氧、蛋白水解酶及脂类代谢物，造成肝脏的损害
预后评估意义
肝衰竭预后判断的重要性在于判断疾病是否 具有可逆性。其原因是
在国外，肝移植供体始终短缺，需制订有关紧急肝移植的标准，以便优先考虑那些有生命危险的病人
我国由于财力和和供体受限，肝移植尚不普及，准确判断预后有利于量力而行，提高效率，避免人财两空
预后评估系统
1 有非甲非乙型肝炎，非扑热息痛药物诱导的FHF
2 患者年龄<10岁或>40岁
3 黄疸出现至脑病开始期间>7天
4 血清胆红素>300чmol/L
5 凝血酶原时间(PT)>50秒，建议如果符合上述标准的3项(病因、年龄、黄疸与脑病开始时间、PT、血清胆红素)则提示预后差，应尽早进行肝移植，少于3项者继续应用综合药物治疗
终末期肝病模型(MELD)
美国Kamarth等提出了新的评价体系，称为终末期肝病模型(MELD)，根据分值的大小预测预后， MELD主要含有血清肌苷(Cr[mg/dl])、胆红素(TBil[mg/dl])、反映凝血酶原时间的国际正常比率(INR)及病因(病因：淤胆性或酒精性为0，其他为1)该预测公式如下：
其他预后指标
最近，有人提出了其他提示，如AFP和Gc-球蛋白
研究发现在疾病的第1，2，3天的AFP的进行性上升与生存率有显著相关
Gc-球蛋白是大块组织受到损伤时释放到血循环中与肌动蛋白结合的α-2球蛋白。Gc-球蛋白由肝脏合成，半衰期短，在急性肝衰竭患者中血清Gc-球蛋白水平显著下降。主要用于乙酰胺基酚为病因的患者
内科治疗进展
ALF的治疗原则
病情监护，密切注意并及时处理脑水肿、感染、循环衰竭等并发症的发生
尽早确定病因，针对病因治疗如解毒剂的应用、抗病毒治疗等
尽快判断预后，如需肝移植应早施行
暂时性人工肝支持等待肝细胞再生和肝功能恢复，或提供时间为肝移植作准备
前列腺素
前列腺素可以舒张血管，抑制细胞因子增加血流量，抑制血小板聚集和白细胞粘附等，从而改善微循环,对性肝衰竭的治疗有一定作用
近来在手术后肝衰竭的患者中采用PGE1持续肝动脉输注取代常规静脉用药取得良好的疗效。PGE1输注可以增加整个肝脏血流量和氧的释放，增加胆汁流量，并促进患者恢复，而未观察到不良反应的发生
N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸可恢复肝细胞内谷胱甘肽的正常含量，还可以提高ALF患者和肝性脑病患者组织氧供，对肝脏缺血-再灌注损伤有保护作用
一般认为，N-乙酰半胱氨酸在扑热息痛中毒8h内应用常具有保护作用，可使存活率、神经和心血管并发症得到明显改善
胰高糖素-胰岛素(G-I)
两种激素可使肝内丁二胺含量增加，丁二胺有能激活鸟氨酸去碳酶和(或)亚精胺-N-乙酰转换酶，从而促进肝细胞DNA合成，有利于肝细胞的修复和再生
目前，有关G-I疗法治疗急性肝衰竭的报道较多，大多数学者认为其治疗急性肝衰竭的存活率在30%-40%之间，G-I疗效在剂量、疗程、疗效的判断等方面意见不一，其治疗效果及价值仍需进一步研究证实
环胞素A(CsA)
CsA通过干扰T细胞表达IL-2R和MHC-Ⅱ抗原，使T细胞功能丧失抑制T细胞活化。此外，CsA还能选择性抑制T细胞产生和分泌IL-2，从而抑制T细胞增殖，抑制了T细胞介导的细胞免疫反应，阻断因强烈的免疫反应导致肝细胞的坏死
临床上关于CsA的疗程、用量尚无统一方案，本药肾毒性强，应加强监测血药浓度，调整剂量
皮质激素(GC)
国内外对免疫抑制剂治疗肝衰竭的利弊存在分歧，一般认为：若病情发展缓和或已出现Ⅳ级肝性脑病或腹水者，尽量不用该药，以避免副作用；若病情发展迅猛，为抑制强烈的免疫反应和炎症反应，制止向中晚期转化，可慎用此法
内毒素核心糖酯McAb
因肝衰竭患者极容易发生内毒素血症 ......
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