J l n t e mM e dC o n c e p t s P r a c t Z (X)8 ， VOI . 3 ， N o . 3

    · 专 家 妇 七土 云.

    系统性红斑狼疮发病机制的研究现状和趋势

    叶 霜， 陈小青

    ( 上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科， 上海 2 0 0 0 01)

    关键词: 系统性红斑狼疮;

    中图分类号: R 5 9 3. 241

    发病机制;研究现状; 自 身免疫性疾病

    文献识别码: A 文章编号: 1 6 7 3 一 6 0 8 7 《 2 (X)8 ) 0 3 一 0 1 6 2 一 06

    系统性红斑狼疮( S LE) 是一种复杂的自身免疫

    性疾病，以抗核抗体为代表的自身抗体的产生、 免

    疫复合物沉积及多系统损害为特征， 临床表型具有

    相当大的异质性。 S LE 的发病机制长期以来是风湿

    免疫研究领域的难点。 最近， 数个独立的、 样本量达

    数千例的5 比 患者全基因组扫描的病例对照研究

    相继发表在2 0 0 8 年初的 《 新英格兰医学杂志妒] 和

    《 自 然· 遗传学》 即 】 上。上述研究除了为发现S L E易

    感基因提供了直接证据外， 同时为从基因组水平认

    识S L E的发病机制提供了重要线索。概括而言， 上

    述研究提供或强化了3 条重要线索， 在S L E发病中

    发挥了重要作用。 ①1 型干扰素( IFN ) 通路， 代表基

    因如IFN调节因子( I R F ) 5 ， 其为IFN通路的重要调

    控因子， 在T o l l 样受体( Tol l 一 l i k e re c e p t o rs ， 孔R s ) 介

    导的前炎症因子转录中起重要作用; ②淋巴细胞活

    化信号通路， 代表分子如与T细胞关系密切的蛋白

    酩氨酸磷酸酶N 22 ( P T P N 2 2)基因、 信号转导和转

    录激活因子 ( S TAT ) 4以及与B细胞相关的黑色体

    色基因位点( B L K ) 和B细胞支架蛋白含锚蛋白重

    复1(BA N K I ) ; ③免疫效应和靶器官损伤相关分

    子， 如编码F c ， 受体( F c 丫 R ) Z A ( F C G R Z A ) 、 整合素

    aM( ITG A M) 基因。 换言之， S L E的发病机制涉及了

    固有免疫参与的免疫耐受的丧失、 淋巴细胞的异常

    活化以及免疫效应阶段的组织病理损伤等免疫应

    答的多个层面， 现就上述线索相关领域的研究热点

    及现状作进一步探讨。

    1 型下N通路的异常活化

    近5 年来， 包括我们的研究小组在内， 相继有

    多个实验室通过基因芯片及实时定量P C R技术显

    示S L E患者外周血单个核细胞( P B M C ) 及肾组织

    均存在多个IFN诱导基因的表达上调，与5 比 的

    活动性及脏器损伤显著相关阅。 在自 发性狼疮鼠模

    基金项目: 国家自 然科学基金项目( 项目编号: 3 047 巧8 2)

    型中，1 型IFN通路的致病作用得到更明确的肯

    定，新西兰黑色品系 ( N Z B )与新西兰白色品系

    ( N Z W) 杂交的子一代( N Z B /NZ W) FI代小鼠敲除1

    型IFN受体基因后， 可大大缓解病情， 减轻狼疮样

    肾损害16] 。 相反， 用IFN 一 a处理的该品系小鼠则发病

    更快， 第9 周即出现蛋白尿， 第18周肾功能衰竭死

    亡， 而抗双链D N A ( ds一 D N A ) 抗体早至IFN 一 a处理

    后 rod即可检测出门 。

    1 型IFN可诱导树突状细胞( D C ) 分化成熟，递呈来自于凋亡细胞核成分的自身抗原， 活化自身

    反应性T细胞并逃避中枢清除， 促进活化T细胞刺

    激自身反应性B细胞产生针对核酸及核内其他组

    分的自 身抗体幽。这些成熟的D C还可促进细胞毒

    性T细胞活化， 破坏组织产生凋亡小体[ 10] 。凋亡或

    坏死的细胞释放D N A、 R N A及相关蛋白与自身抗

    体形成的免疫复合物， 加剧组织损伤。同时免疫复

    合物作为内源性IFN诱导物进一步促进浆细胞样

    D C(p D C)产生更多1 型IFN ， 更多的1 型IFN又进

    一步促进抗体产生、 免疫复合物形成及p D C活化，形成恶性循环。1 型IFN对于D C和T 、 B细胞的多

    重效应导致S LE 患者对自身核抗原丧失免疫耐受，自 身免疫反应不断加剧。 除此之外， 1 型IFN还可诱

    导IF N 下游趋化因子如IFN 一 ， 诱导蛋白1 0 ( IF N 一 ， -

    i n d u c i b l 。 p ro t e i n 一 1 0 ， C x c L I O ) 等的产生， 募集免疫

    细胞到靶组织器官， 加剧自身免疫炎性破坏。 我们研

    究组最近发现1 型IFN还参与了S L E患者抗原递

    呈细胞( A P C ) 对调节性T(Treg ) 细胞功能的抑制作

    用[ ， ’ ] ; 1 型I r N诱导基因1 ( i n t e rfero n 一 i n d u c e d p ro t e i n

    w i t h t e t r a t ri c o p e p t i d e re p e a t ， I FI T I ) 、 I F I T4能够促进

    某些致病性细胞因子和趋化因子的产生， 从而参与

    靶组织损伤。

    另外单核昔酸基因多态性( S N P ) 对于1 型IFN

    信号通路的影响也成为研究热点之一。 目 前发现至

    少有2 种I R F S的S N P与S LE 高发相关IIP。 总之， 完

    整勾画1 型IF N通路在S L E自 身免疫紊乱中的致

    万方数据内科理论与实践2 008 年第3 卷第3 期

    病机制， 可能为今后发展改变病情的抗s L E 靶向治

    疗提供依据。

    O C的异常

    D C作为最高效的A P C在体内和体外都可以

    激活未致敏T淋巴细胞， 是免疫反应的重要启动者

    和调节者。大量研究表明， 在S L E患者体内无论是

    B细胞异常引起的体液免疫反应还是T细胞异常

    引起的细胞免疫反应， 都与D C的功能改变有直接

    关系。 S L E患者循环D C的总数比正常对照组低， 特

    别是p D C 数量明显降低。 目 前关于D C 及其亚群的

    改变与临床症状的相关性尚未明确， 但究其原因可

    能与大量p D C由 外周血转移人组织有关。不仅局

    部自 身免疫反应的皮肤内可见大量浸润的p D C ，而且活动性狼疮性肾炎患者外周血D C抗原1 蛋

    白( B D C A I ) + 、 B D C A 3 十 髓样D C ( m D C ) 和B D C A Z +

    p D C 减少， 肾活检显示小管和间质见大量浸润的未

    成熟的B D C A I + 、 B D c A 3 + m D C 和B D C A Z · p D C ， 尤

    以nl型和W型狼疮性肾炎为甚tl3]。

    异常的m D c和p D c通过多种机制促进自 身

    免疫反应，如5 比患者D C表面补体受体C l q 缺

    陷， 可引起巨噬细胞和D C细胞清除凋亡细胞和免

    疫复合物功能受损， D C细胞产生细胞因子和共刺

    激分子增多， 促进自身反应性T细胞活化1 14] 。将正

    常人的单核细胞用5 比 患者血清培养后， 能快速转

    化成具有D C形态和功能的细胞 ......