· 综 述 ·

    人肝细胞癌的癌前期病变!

    苏 勤 (第四军医大学唐都医院病理科 西安 !"##$%)

    【摘要】 肝实质的大细胞性和小细胞性改变都曾被认为与肝细胞癌 (&’’) 发生有关， 但近年来的研究表明， 只有后

    一种情况才可能是一种癌前形态学表型。利用多种动物进行的致癌性试验显示， 变异肝细胞病灶是肝细胞腺瘤和

    &’’的前期病变； 最近的观察表明， 这种局灶性病变也存在于人病变肝组织中， 并可通过变异肝细胞结节和(或小细

    胞性改变进展为 &’’。巨大再生结节 (腺瘤样增生) 是肝硬变组织中的一种较少见病变， 依据是否伴有小细胞性改

    变可分为不典型和普通型两种； 前者与 &’’形成有关， 而后者与其他再生结节相似， 不属于癌前病变。利用肝组织

    活检发现各种肿瘤前期病变， 可作为监测 &’’高危人群的一种重要手段。

    【中图分类号】 )!$*+! 【文献标识码】 , 【文章编号】 "##! - %#./ (0##$) #0 - #""0 - #1

    肝细胞癌 (2345678399:95; 85;8<=7>5， &’’) 是人类最常见的

    恶性肿瘤之一， 在中国被列为男性恶性肿瘤的第 $ 位。全世

    界每年大约 1$+! 万人被诊断为 &’’， 其中一半左右发生在

    中国。多数 &’’在发病时已进入进展期， 恶性程度高， 其 *

    年存活率 ? $@。在我国， 乙型肝炎病毒 (23456<6
    区还有有毒物质 (如黄曲酶毒素 B") 摄入这一因素同时存

    在 〔"〕 。我国 &BD表面抗原携带者达 "+$亿左右， 这还不包括

    相当数量的隐匿型 &BD感染者 〔0〕 。因此尽快阐明 &’’前期

    病变， 从而建立起针对这些高危人群的癌症预防战略是摆在

    病理工作者面前的一项迫切任务。

    已提出的人 &’’ 前期病变包括： 肝实质的大细胞性改

    变和小细胞性改变、 肝实质腺瘤样增生、 变异肝细胞病灶和

    肝硬变结节。! 肝实质的大细胞性改变 (95;E3F8399 825=E3， G’’)

    又称肝细胞异型增生 (9
    627=I等 〔$〕 描述， 是指肝细胞体积增大， 伴核增大、 核多形及多

    个核出现 (图 ",) 。多年来经常被一些作者认为是 “癌前病

    变” 。然而， 近年来的研究显示， G’’ 出现在多种肝疾病中，与 &’’发生关系不密切。G’’ 肝细胞核(浆比无明显增加，多呈散在分布， 偶尔形成病灶或占据肝硬变中再生结节的一

    部分， 但从不挤压其外周组织， 细胞增殖活性低于其他肝实

    质细胞亚群 (图 ",， B) 。上述观察表明， 这种改变不是癌前

    病变， 而是对某些致病因子的反应， 可能是有丝分裂障碍的

    一种表现 〔1， *〕 。

    " 肝实质的小细胞性改变 (A>599F8399 825=E3， J’’)

    又称小细胞性异型增生 (A>599F8399 HIA495A<5) ， 是 K565=5L3

    等 〔/〕 ".%$ 年在 &BD 相关的肝硬变实质中观察到的一种病

    变。其特征： !发生率： 癌周肝组织的发生率远高于无 &’’

    的硬变肝组织； "细胞学表型： 胞质明显减少但细胞核却中

    等程度增大， 因而核(浆比增加， 介于正常肝细胞和癌细胞之

    间； #结构： 肝板厚度增加 0 M $ 层细胞， 细胞核密度增加 (核

    拥挤) ， 并可见假腺样结构形成 (图 ",) ； $生长方式： 多呈灶

    性或结节状分布， 并可对周围肝实质有显著挤压； %生长速

    度： 远高于正常肝细胞 〔"， 1， *〕 ； &其他： 常见于其他 &’’ 前期

    病变， 包括变异肝细胞灶和结节 (图 ",， B) 以及腺瘤样增生

    结节内。基于上述特点， 作者认为， 某些类型的 J’’ 是一种

    真性不典型增生， 是肝的癌前病变。

    但是， 这个结论有$点值得特别注意： !J’’的诊断标准

    较难掌握， 尤其是单个细胞或体积较小的 J’’与小肝细胞 〔!〕 、肝小多角细胞 〔%〕 及小管状 (卵圆) 细胞 〔% - "#〕 在形态学以及免疫

    组化表型上均有相似之处， 在实际工作中常难以区别。虽然

    上述细胞都是较为幼稚的肝实质细胞， 但只有呈灶性或结节

    性生长的 J’’才是真正的癌前病变， 可称为小细胞性不典型

    增生 〔*〕 。肝小多角细胞属小肝细胞的一种， 是肝实质修复的

    一种方式， 同时也可能通过克隆选择形成小细胞性病灶或结

    节而参与 &’’发生 〔1， *， %〕 。"根据与变异肝细胞病灶或结节

    的关系， 灶性 J’’可分为病灶内和弥漫性两种。前者存在于

    &BD、 &’D慢性感染或酗酒所致的 &’’高危慢性肝病中， 限于

    变异肝细胞病灶内， 可以形成所谓 “病灶内病灶 (N78:AFO<62<=F

    N78:A) ” 或 “结节内结节 (=7H:93FO<62<=F=7H:93) ” ， 是癌前病变； 而

    弥漫性 J’’见于与 &’’发生无明显关联的某些慢性肝病中，包括原发性胆汁性肝硬变、 原发性硬化性胆管炎和自身免疫

    性肝炎， 常累及大片病灶外肝实质， 也可累及变异肝细胞病灶

    本身， 常伴毛细胆管扩张以及小管状化生， 与 &’’发生无关，可能是肝实质对慢性淤胆及门脉周围肝细胞损伤的一种适应

    性反应 〔*〕 。#由于肝实质小细胞性不典型增生是一种 &’’前

    期病变， 其诊断和鉴别诊断意义重大。然而， 其诊断标准并未

    完全统一， 这可能是导致不同研究中发生率差别巨大的原

    因 〔/， ""〕 ； 另一方面， 尽管在加拿大举行的国际会议 ("..*) 〔"0〕 以

    及一项国际合作项目 〔"$〕 都致力于制订一些形态学标准， 以期

    · 0 " " · P Q<5E R56279， ,4;<9 0##$， D79 +"#， S7+0! 基金项目： 国家自然科学基金 (ST $#"!"#*0) 。划定 “不典型” 结节与高分化 !""的界限， 但某些伴有重度不

    典型增生的结节性病变性质往往难以确定， 故被称为 “交界性

    病变” 。日本学者在形态学和影像学观察的基础上把伴有#""

    的结节性病变归入 “早期 !""” 或 “分化极好的 !""” 〔$%〕 ， 是否

    合适尚待进一步观察。但值得注意的是， 肝实质的 #""并不

    总是与 !""发生关联 〔&〕 。

    结合前人的工作， 我们制订了肝实质小细胞性不典型增

    生的诊断标准 〔%， &〕 。根据肝实质的细胞学表型 (包括细胞体

    积及核’浆比) 、 病变组织结构异常 (包括肝板厚度和细胞密

    度) 及其与变异肝细胞病灶的关系， 可以确定小细胞性不典

    型增生的诊断。根据其结构异常的程度不同把肝实质不典

    型增生分为轻度和重度： !轻度不典型增生： 是指体积较小

    的病变伴轻度结构异常 (肝板厚 ( ) * 层细胞， 细胞密度为周

    围肝实质的 $+& ) (倍； 图 $,) ； "重度不典型增生： 是指体积

    较大的病变伴明显的核不典型性和结构异常 (肝板厚达 * 层

    细胞， 细胞密度达到周围肝组织的 ( 倍) 。肝细胞不典型增

    生达到以下程度时可诊断为高分化 !""(-./01.201#级) ：

    肝细胞密度增加至其周围肝组织的 ( 倍； 肝板排列紊乱， 厚

    度3 *层细胞； 可以呈膨胀性或浸润性生长。

    除了分化好的 !"" 和弥漫性 #"" 外， 小细胞性不典型

    增生还应与肝细胞小管状化生鉴别 ......