·综述·

    基金项目：国家自然科学 基 金 资 助 项 目 资 助 部 分 工 作

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    作者单位： !&$$$’ 杭州， 浙江大学医学院病理学教研室

    结直肠癌发生的分子机制研究进展

    来茂德

    结直肠癌发病呈上升趋势， 在西方发达国家结直肠癌仅

    次于肺癌列恶性肿瘤的第%位。我国上海结直肠癌已是第!

    位常见肿瘤。在发病率上升的同时， 其发病年龄趋向老龄

    化， 发病部位趋向近侧结肠。近 &$余年来， 结直肠癌发生分

    子模型的提出、 遗传性非息肉病性结直肠癌 (()*++) 发病机

    理的阐明和 ,*+-! -./01232-4.5通路改变在结直肠癌发生中的

    作用的确定是结直肠癌研究具有影响的 ! 大进展。尽管这

    些分子机制的阐明， 并且在结直肠癌筛查、 诊断和治疗方面

    取得了显著的成绩， 但对结直肠癌的临床处理和患者预后没

    有实质性的影响。结直肠癌死亡率仍很高。迄今结直肠癌

    的病理分期仍然是提示结直肠癌患者预后和决定治疗的基

    础。

    一、 结直肠癌发生的分子模型

    自 61/782和 98:1;<0132 &""$年提出结直肠癌发生的分子

    模型以来， 不同来源的结直肠癌的分子机制得到阐明， 目前

    认为结直肠癌的发生有多条途径。

    家族性腺瘤性息肉病 (6,*) 是一种常染色体显性遗传

    病， 由 ,*+ 基因突变所引起。由于突变发生的位点不同，6,*可有多种变异型。如伴有皮肤表皮样囊肿、 下颌骨骨

    瘤、 先天性视网膜色素上皮肥大等表现的 =/7>217综合征、 结

    肠腺瘤性息肉明显减少的轻型 6,* (/0012?/01> 6,*) 。腺瘤性

    息肉很少， 但结直肠癌发生较早的 ,<@A12/B3 C1D3<@ E&!$#F。

    ()*++也是一种常染色体显性遗传病， 是遗传性结直

    肠癌中最常见的一种类型。()*++ 由错配修复基因缺陷导

    致基因组微卫星不稳定性而引起。()*++ 同时伴有皮肤肿

    瘤性病变的称 G?37-48771 综合征。4?7.80 综合征也是一种常

    染色体显性遗传病， 除多发性结肠腺瘤性息肉外， 伴有中枢

    神经系统肿瘤。根据分子基础的不同分两种类型， ,*+基因

    突变 (6,* 家族) 有小脑髓母细胞瘤， @GH(& 和 @*GI% 突变

    (()*++家族) 则伴有多形性胶质母细胞瘤。

    在一些遗传性综合征常伴有结直肠错构瘤性息肉， 如*C

    综合征 (*1?0B-C1:@1778L1) ， 幼年性息肉病综合征和

    +8D>12综合征。以前一直认为这种错构瘤性息肉与结直肠

    癌没有关系。近年来发现这些错构瘤性息肉虽然其恶变率

    要比 6,*和 ()*++腺瘤性息肉恶变率低得多， 但确有恶性

    潜能且分子机制不同。目前已明确， *C 综合征息肉恶变的

    分子改变发生在上皮， 由 HFM& N I4F-&& 基因突变所引起。

    HFM& N I4F-&&基因是一个丝氨酸苏氨酸激酶， 其作用类似经

    典的抑癌基因。在多个 *C综合征家族证实有该基因的生殖

    细胞突变， 但并非每个家族均有突变， 因此存在有遗传的异

    质性。HFM& 基因突变或杂合性缺失存在于*C综合征时的腺

    瘤和腺癌， 也可见于乳腺癌和宫颈腺癌， 但不见于散发性的

    结直肠腺瘤和腺癌， 因此可以认为存在一条新的结直肠癌发

    生通路， 即错构瘤-腺瘤-腺癌通路。

    幼年性息肉病综合征有很大的异质性， 部分由 *4O) 突

    变所致， 部分由 IL/>P (Q*+P) 基因突变所触发 [&， %] 。*4O) 是

    一个酪氨酸磷酸酶， 参与细胞周期调控。IL/>P 涉及 4=6 !信

    号通路的调节。目前认为幼年性息肉病时的结肠息肉早期

    阶段， 其间质细胞是肿瘤性的。这种增生性的间质细胞分泌

    一些因子引起局部微环境的改变， 从而诱发上皮细胞的增生

    继而恶变。F32B;17等 [!] 将这种先有间质改变继而诱发上皮

    恶变的现象称为 “背景缺陷” 。这种癌发生的机制有别于经

    典的 “二次打击” ， 本质上是一种旁观者效应， 并认为溃疡性

    结肠炎伴发的结直肠癌也属于此类。在子宫内膜息肉其分

    子遗传学改变也在间质而非上皮。R/72170 等 [P] 也报道在结

    直肠癌和乳腺癌中等位基因的丢失、 ST! 的突变和微卫星不

    稳定性不仅见于癌细胞而且也存在于间质细胞。间质和上

    皮的相互作用已为大家所公认， 问题是间质如何影响上皮的

    结构， 分化和增殖。这些问题的澄清， 不仅有助于阐明某些

    癌的发生机制， 而且也将改变这些癌的预防和治疗策略。

    +8D>12综合征主要改变是皮肤粘膜、 乳腺和甲状腺多

    发性错构瘤。在结肠常有幼年性息肉病， 息肉的恶变由

    *4O)突变所致。

    综上所述， 大多与结直肠癌发生有关的遗传综合征的发

    生机制已初步搞清， 但许多综合征存在明显的遗传异质性，因此进一步深入研究不同家系发生结直肠癌的机制， 有助于

    彻底阐明结直肠癌发生的不同途径。

    61/782-98:1;<0132的结直肠癌发生的分子模型自提出以

    来被人们广为引用， 可称经典之作。该模型提示结直肠癌的

    发生是由正常粘膜形成早期腺瘤、 中期腺瘤和后期腺瘤， 然

    后转变为浸润性癌， 再发生转移的循序渐进的过程， 但在解

    释基因改变的作用时， 强调的是基因改变的累积而不是基因

    改变的顺序。这一矛盾现象是由本身存在的设计缺陷造成

    的 [T] 。该模型将有癌变的直径大于 &.L的腺瘤定为后期腺

    瘤不尽合理。从病理学角度， 腺瘤癌变应该是腺瘤的一部

    分， 且腺瘤和癌变组织的分子遗传学和生物学行为不同。由

    于取材来源的人为差异， 从组织提取 Q), 过程中有的样本

    有癌组织、 有的有腺瘤组织而另一些为腺瘤及腺癌的混合成

    · $ T P · 中华病理学杂志%$$$年&%月第%"卷第’期 +@32 C */0@8;，Q1.1LU17 %$$$，98; %"，)8V’分， 因此分子遗传学改变必然不恒定。微切割技术 (!"#$%&"’(

    ’)#*"%+) 的应用有助于阐明不同阶段的遗传学特征。尽管他

    们于,--.年对,--/年模型作了补充， 使单纯用癌基因0抗癌

    基因改变来解释结直肠癌的发生扩展到错配修复系统异常

    也参与结直肠癌的发生， 但没有进行本质的修改。近年的研

    究证明， 结直肠癌发生有多条通路， 除少数遗传性肿瘤外， 绝

    大多数肿瘤的发生需要多基因改变的相互作用。因此笔者

    认为由相互作用的基因产物之间所形成的 “局域网” (模块!%&12) [.] ) ， 多个局域网构成的 “互联网” 既具有个体的特异

    性， 又具有肿瘤的特异性。可以预测模块及其调控研究将成

    为 3,世纪肿瘤发生机制研究的主要内容之一。

    二、 微卫星不稳定性与结直肠癌的发生和发展

    自,--4年 56"7%&)81 等在 9:;<< 中证实有微卫星不稳

    定性 (=>?) 存在以来， 有关 =>? 在结直肠癌和其他非肠肿瘤

    中作用进行了大量的研究。复制误差阳性 ($)@2"#8*"%+ )$$%$

    @%’"*"A)，BCB D) 、 微卫星突变体表型 (==;) 等也用来描述这

    种肿瘤表型。基因组中的微卫星序列究竟有什么功能目前

    还不清楚。从基因结构分析得知， 微卫星序列定位于启动

    子， 基因编码区， 内含子或内含子与外显子交界区 ......